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Projekt
Regulation der biphasischen Ca2+-Mobilisierung in aktivierten B-Zellen
Antragsteller
Professor Dr. Jürgen Wienands
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung von 2003 bis 2012
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5470521
Die Entwicklung von B-Lymphozyten und deren Funktion für eine humorale Immunantwort ist abhängig von Signalen des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR). Durch eine Vielzahl von biochemischen und genetischen Studien wurde das zytoplasmatische Adapterprotein SLP-65 (SH2 domain-containing leukocyte adaptor of 65 kDa) als ein BCR-proximales Effektormolekül identifiziert, das für die Signaltransduktion unerlässlich ist. SLP-65 ist enzymatisch inert, besitzt aber eine Vielzahl von Protein-Protein-Interaktionsdomänen über die es stimulations-unabhängige und stimulations-abhängige Signalwege, wie die Mobilisierung des zentralen second messenger Ca2+, kontrolliert. Defekte in der Expression oder Funktion von SLP-65 führen beim Menschen zu einer vollständigen Blockierung der B-Zellentwicklung und zum Ausfall der humoralen Immunantwort. Diese Schlüsselrolle von SLP-65 wird von dem B-lymphotrophen Epstein-Barr-Virus (EBV) missbraucht, um nach Infektion der B-Zellen eine lebenslange Persistenz zu etablieren. Grundlegende Details zur Funktionsweise von SLP-65 sowohl in normalen als auch in EBV-infizierten B-Zellen sind nach wie vor unverstanden. Kernpunkte des hier beantragten Forschungsvorhabens sind (1) die strukturelle Kopplung von SLP-65 an den BCR und Rekrutierung von SLP-65-Signalkomplexen an die Plasmamembran; (2) die Zusammensetzung der von SLP-65 aufgebauten Proteinkomplexe mit besonderem Focus auf ein postuliertes Bindeglied zwischen SLP-65 und Integrinen zur Steuerung von Zelladhäsionsprozessen; (3) die molekularen Mechanismen der EBV-kontrollierten Signalfunktion(en) von SLP-65; (4) Analyse der Röntgenstruktur von SLP-65 und dem verwandten SLP-76 aus T-Zellen. Methodisch kommen dabei biochemische, molekularbiologische und biophysikalische Techniken zum Einsatz.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Beteiligte Person
Dr. Michael Engelke
