Die Bedeutung von Nell2, einem neuen selektiv in glutamatergen Neuronen exprimierten Gen, bei der Regulation der GnRH-Sekretion und der weiblichen Zyklusaktivität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der GnRH-Puls-Generator wird durch ein neuronales und gliales Netzwerk reguliert. Die Aktivität hängt von verschiedenen Transkriptionsfaktoren ab. In Genomics- und Proteomics Studien haben wir die Absicht verfolgt, neue Gene zu identifizieren, die an diesem Netzwerk beteiligt sind. Auf der RNA-Ebene haben wir bei weiblichen Rhesusaffen die hypothalamische Genexpression zum Zeitpunkt der Pubertät versus der präpubertären Entwicklungsphase verglichen. Bisher sind nur wenige tumorassoziierte Gene bekannt, die für den Pubertätsbeginn und die sexuelle Reifung eine Rolle spielen. Überraschenderweise waren bei unseren Untersuchungen 10% der Gene, die einen starken Anstieg der hypothalamischen Genexpresston zum Zeitpunkt der Pubertät aufwiesen, Tumorsuppressorgene oder Onkogene. Möglicherweise spielen verschiedene Tumor-assoziierte Gene nicht nur bei der Krebs-Prädisposition, sondern auch bezüglich des Pubertätszeitpunktes, bzw. bei der gestörten Pubertätsentwicklung eine Rolle. Auf der Proteinebene haben wir mittels Isotopen-markierten Proteinen in der Tandem-Massenspektrometrie Enzyme, die wesentlich bei der Synthese und Abbau von Glutamateine Rolle spielen, identifiziert. Wir gehen davon aus, dass eine ansteigende Konzentration des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat essentiell für den Zeitpunkt des Pubertätsbeginns ist. Die Datenanalyse der cDNA Microarray Daten, insbesondere aber die Datenmasse aus dem Proteomicsexperiment war sehr komplex und umfangreich. Derartige Projekte sind meines Erachtens nur mit Hilfe von entsprechenden Bioinformatik-Ressourcen durchzugeführen. Im Nachbarlabor wurden auf dem Gebiet der Adipositasforschung verschiedene Sättigungshormone (Peptide-YY, pankreatisches Polypeptid, a- Melanozyten-stimulierendes Hormon) untersucht (PJ Enriori, MA Cowley). Überraschenderweise entstand ein gutes Kooperationsprojekt, woraus mehrere Originalarbeiten und Abstracts entstanden sind. Unsere Arbeit "Gene Expression Profiling of the Nonhuman Primate Hypothalamus at the Time of Female Puberty Reveals Activation of Tumor Suppressor Gene Expression" wurde unter anderem auch auf dem Jahreskongress der europäischen Gesellschaft für Pädiatrische Endokrinologie (ESPE) vorgestellt und als beste Arbeit in „Basic science" mit dem Henning-Andersen-Award ausgezeichnet. Über unsere in „Endocrinology" im November 2007 veröffentlichte Arbeit schreibt S. Seminara in einem Editorial "However, the idea that tumor-related genes might play a more over-arching role in the pubertal process takes this notion much farther and hence is truly novel. Of particular interest in this regard is the well-studied tumor suppressor, p53, which has traditionally been thought of as quiescent until cells become stressed or damaged. The data presented in Roth et al. suggest that, in fact, this tumor suppressor may also play a role in normal reproductive physiology. ... the work of Roth et al. is a leap forward. It challenges all of us to master new computational tools, step outside our comfort zone, and place the genes that we study into broader physiological context."
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Early Onset of Puberty: Tracking Genetic and Environmental Factors. Horm Res 64 Suppl 2:41-47
Parent AS, Rasier G, Gerard A, Heger S, Roth C, Mastronardi C, Jung H, Ojeda SR, Bourguignon SR
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(2004) Gene Expression Profiling of the Nonhuman Primate Hypothalamus at the Time of Female Puberty Reveals Activation of Tumor Suppressor Gene Expression. Horm Res 62 (Suppl 2)
Roth C, Mastronardi C, Mungenast A, Heger S, Jung H, Ojeda SR
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(2005) Factors Regulating Peptide YY3-36 in Obese Children before and after Weight Loss. The Endocrine Society's 87th Annual Meeting, San Diego June 2005.OR47-3
Roth CL, Enriori PJ, Harz K, Wöffle J, Cowley M, Reinehr T
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(2005) Genes involved in the neuroendocrine control of normal puberty and abnormal puberty of central origin. Ped Endocrinol Reviews 3:67-76
Roth CL, Ojeda SR
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(2005) New Genes Involved in the Hypothalamic Control of Female Puberty. 6th Puberty Conference in Evian, France, 26-28 May 2005
Ojeda SR, Roth C, Heger S, Mastronardi C, Mungenast A, Lomniczi A, Jung H, Dissen GA
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(2005) Peptide YY is a regulator of energy homeostasis in obese children before and after weight loss. J Clin Endocrinol Metab 90:6386-6391
Roth CL, Enriori P, Harz K, Wölfle J, Cowley MA, Reinehr T
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(2005) Quantitative proteomics using isotope-coded affinity tags (ICAT) identifies a major change in hypothalamic glutamate metabolism at the time of female puberty. Horm Res (Suppl)
Roth CL, McCormack AL, Lomniczi A, Mungenast A, Ojeda SR
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(2005) Regulation of Pancreatic Polypeptide (PP) in Obese Children. Horm Res (Suppl)
Roth CL, Enriori PJ, Harz K, Cowley MA, Reinehr T
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(2005) The Neuroendocrine Regulation of Puberty: Is the Time Ripe for a Systems Biology approach? Endocrinology (Epub ahead of print)
Ojeda SR, Lomniczi A, Mastronardi C, Heger S, Roth C, Parent AS, Matagne V, Mungenast A
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(2005) Towards understanding the neurobiology of mammalian puberty: genetic, genomic and proteomic approaches. In: Kordon et. al: Hormones and the brain. Springer Berlin Heidelberg, pp 47-59
Ojeda SR, Lomniczi A, Mungenast A, Mastronardi C, Parent AS, Roth C, Prevot V, Heger S
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(2006) Appetite regulator pancreatic polypeptide is low in obese children: Serum levels rise after weight loss. Int J Obes Relat Metab Disord 30:1476-1481
Reinehr T, Enriori P, Harz K, Cowley MA, Roth CL
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(2006) Quantitative proteomics using isotope-coded affinity tags (ICAT) identifies a major change in glial glutamate metabolism at the time of female puberty. Mol Cell Endocrinol 254- 255:51-59
Roth CL, McCormack AL, Lomniczi A, Mungenast A, Ojeda SR
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Neuroendocrine mechanisms controlling female puberty: new approaches, new concepts. Int J Androl. 2006;29:256-63; discussion 286-90
Ojeda SR, Roth C, Mungenast A, Heger S, Mastronardi C, Parent AS, Lomniczi A, Jung H
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(2007) EAP1, a new transcriptional regulator of the mammalian neuroendocrine reproductive axis. J Clin Invest 117:2145-2154
Heger S, Mastronardi C, Dissen GA, Lomniczi A, Cabrera R, Roth CL, Jung H, Galimi F, Ojeda SR
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(2007) Expression of a tumor related gene network increases in the mammalian hypothalamus at the time of female puberty. Endocrinology 148:5147-5161
Roth CL, Mastronardi C, Lomniczi A, Wright H, Cabrera R, Mungenast AE, Heger S, Jung H, Dubay C, Ojeda SR
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Peripheral monkey a-MSH levels are altered in different energy states and are regulated by glucose. The Endocrine Society's 88th Annual Meeting, Toronto June 2007
Enriori PJ, Evans AE, Williams SM, Grayson BE, Roth CL, Reinehr T, Grove KL, Cowley MA
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Peripheral α-MSH in Childhood Obesity and Craniopharyngioma. The Endocrine Society's 89th Annual Meeting, San Francisco June 2008
Roth CL, Enriori PJ, Hinney A, Hebebrand J, Reinehr T, Cowley MA
