NF-kappaB Aktivierung nach Antigen-Rezeptor Stimulation - Mechanistische Grundlagen für Deregulationen des NF-kappaB Systems in Lymphonen

• Antragsteller: Professor Daniel Krappmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5414196

Die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren der NF-kB/Rel Familie ist von entscheidender Bedeutung bei der Steuerung der angeborenen sowie der erworbenen Immunantwort. So wird die NF-kB Signaltransduktion in Lymphozyten durch Zytokine (z.B. Tumor-Nekrose-Faktor a; TNFa), Pathogene (z.B. Lipopolysaccharide; LPS) oder durch Antigenbindung an die jeweiligen AntigenRezeptoren (AR) in T oder B Zellen aktiviert. Distinkte Signalkaskaden nach TNFa, LPS oder AR Stimulation konvergieren am IkB Kinase (IKK) Komplex, der durch Phosphorylierung die Degradation der NF-kB Inhibitoren (IkBs) steuert. Die Aktivierung spezifischer Protein Kinase C (PKC) Isoformen trägt zur Aktivierung des IKK Komplexes nach Stimulation der T und B Zell Rezeptoren (TZR und BZR) bei. Unterhalb der Ebene der PKCs kommt dem Bcl10 Protein eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung zu. Die Mechanismen der Signalübertragung, welche PKCs, Bcl10 und IKKs sukzessive aktivieren sind jedoch bisher unverstanden. Wir konnten zeigen, daß B und T Zell-Aktivierung zur PKC-abhängigen Phosphorylierung und Degradation von Bcl10 führt. Der Abbau von Bcl10 erfolgt durch einen neuen Degradationsweg, in dessen Zuge Bcl10 in lysosmale Vesikel transloziert. Ziel des beantragten Projektes ist es die Funktion der Phosphorylierung und der Degradation von Bcl10 für die AR Stimulation zu bestimmen. So sollen speziell die regulatorischen Prozesse untersucht werden, die den Abbau von Bcl10 steuern, und anschließend die Auswirkungen der Degradation von Bcl10 auf die Antigen-induzierte Aktivierung von NF-kB analysiert werden. Ferner sollen neue Regulatoren der PKC-vermittelten IKK Aktivierung identifiziert und charakterisiert werden. Ein Verständnis der spezifischen Regulation der IKK Aktivierung während der adaptiven Immunantwort ist von großem Interesse für die Entwicklung von Strategien zur Blockade von NF-kB und könnte therapeutische Ansätze zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems oder zur Immunsuppression nach Gewebetransfer liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen