Molekulare Aufklärung der TrkB-Nav1.9-Interaktion

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Robert Blum
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5414312

Neurotrophine regulieren die Entwicklung, die Funktionserhaltung, das Überleben und die Differenzierung von Neuronen. Neuere Arbeiten zeigen, dass Neurotrophine zudem eine wichtige Rolle bei der Induktion und Modulation aktivitätsabhängiger neuronaler Plastizität spielen. Die klassischen Neurotrophinvermittelten, intrazellulären Signalkaskaden wurden seit ihrer Entdeckung umfangreich untersucht. Dagegen waren die Wirkmechanismen, die zur Neurotrophin-induzierten synaptischen Plastizität führen, bislang nahezu unbekannt. Wir konnten eine neue, ultraschnelle Wirkung von Neurotrophinen beschreiben. Wir zeigten erstmals, dass die lokale Applikation des Neurotrophins BDNF (brain derived neurotrophic factor) eine schnelle, Transmitter-artige Aktivierung verschiedener zentraler Neurone induziert und postsynaptisch Plastizitätsvorgänge (Langzeitpotenzierung) auslöst. Kürzlich gelang es uns, den molekularen Mechanismus der Neurotrophin-induzierten Depolarisation von Neuronen aufzuklären. Die Studie zeigt, dass BDNF über die Rezeptortyrosinkinase TrkB den Natriumkanal Nav1.9 (NaN) in wenigen Millisekunden öffnet und somit einen depolarisierenden Natrium-Einstrom in Neuronen vermittelt. Diese Studie eröffnet eine Neubetrachtung neuronaler Aktivierungsmechanismen. In diesem Projekt wird der molekulare Mechanismus der Aktivierung des Natriumkanals Nav1.9 durch BDNF/TrkB untersucht. Molekularbiologische und zellphysiologische Methoden werden angewandt um: 1) die Interaktionsstelle(n) am TrkB-Rezeptor aufzuklären, 2) die Interaktionsstelle(n) am Nav1.9-Kanal zu kartieren, 3) die subzelluläre Lokalisation der molekularen Bestandteile Nav1.9, TrkB und BDNF in neuronalen Strukturen zu ermitteln, 4) und potentielle Bindungspartner zwischen Nav1.9 und TrkB zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Arthur Konnerth