Funktionelle Interaktion des Wilson Proteins und des Amyloid Vorläuferproteins am Kupferstoffwechsel
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während der Durchführung des Antrags sind 4 Doktorarbeiten entstanden, von denen eine das Prädikat „summa cum laude" erhalten hat. Dazu liegen 7 Originalarbeiten vor, die u.a. im Journal of Molecular Medicine, Journal of Neurology, in Biochemistry und im Journal of Biological Chemistry veröffentlicht wurden (1-7). Als eines der wichtigsten Ergebnisse des interdisziplinären Ansatzes zwischen Medizin und Molekularbiologie/ Biochemie konnte ein Zusammenhang zwischen der Expression des Wilson Proteins und des Amyloid Vorläuferproteins bei der Kupferhomöostase gezeigt werden. Beim Fehlen einer Kupfer-transportierenden ATPase (des Wilson Proteins) zeigte sich eine höhere Expression des APP in lebenden Zellen und in vivo in der Leber von Versuchtieren. In Zellen, die defizient waren für eine dazu homologe ATPase (das Menkes Protein) bzw., die diese überexprimieren, konnte ein direkter Einfluss des erniedrigten bzw. erhöhten intrazellulären Kupferspiegels auf die APP Expression auf Gen- und Proteinebene gezeigt werden, die über den Promoter des APP reguliert wird. Biochemische Analysen zeigten klar, dass Kupfer-Chaperone und die Metallbindungsstellen der o.g. ATPasen nur in Anwesenheit von Kupfer interagieren. Die Funktion des APP, und damit die seiner Kupferbindungsstelle, ist eine direkte Beteiligung am Kupferexport der Zelle. Hier konnten wir für APP und die homologen Formen der APLPs zeigen, dass die Bindungsstellen für Kupferionen eine evolutionäre Entwicklung durchlaufen haben. Danach besitzen bei höheren Spezies APP und die vom APP abgeleiteten Formen eine reduzierende Aktivität, die als Umwandlung von Cu(ll) zu Cu(l) gemessen werden kann. Damit haben diese Arbeiten entscheidende Beiträge zum Verständnis des APP als Kupfer-bindendes Protein geliefert und gezeigt, wie APP und Kupfer-transportierende ATPasen in der Homöostase wechselwirken können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Analyse des Humanen Atoxl Homolog-Gens von 63 Morbus Wilson-Patienten
lsabel Martine Simon
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Charakterisierung des Wilson Proteins in SY5Y-Zellen und Interaktion mit dem Amyloid Vorläuferprotein
Claudia Ditzen
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Evidence for a copper-binding super-family of the amyloid precursor protein. Biochemistry. 2002 Jul 30;41(30):9310-20
Simons A, Ruppert T, Schmidt C, Schlicksupp A, Pipkorn R, Reed J, Masters CL, White AR, Cappai R, Beyreuther K, Bayer TA, Multhaup G
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Funktionelle Analysen zur Kupferbindung von Proteinen aus der APP Familie Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg 2003
Andreas Simons
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Kinetic analysis of the interaction of the copper chaperone Atoxl with the metal binding sites of the Menkes protein. J Biol Chem. 2003 Jun 6;278(23):20821-7. Epub 2003 Apr 4
Strausak D, Howie MK, Firth SD, Schlicksupp A, Pipkorn R, Mercer JF, Mutthaup G
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Analysis of the human homologue of the canine copper toxicosis gene MURR1 in Wilson disease patients, J Mol Med. 2004 Sep;82(9):629-34. Epub 2004 Jun 17
Stuehler B, Reichert J, Stremmel W, Schaefer M
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Copper depletion down-regulates expression of the Alzheimer's disease amyloid-beta precursor protein gene. J Biol Chem. 2004 May 7;279(19):20378-86. Epub 2004 Feb 25
Bellingham SA, Lahiri DK, Maloney B, La Fontaine S, Multhaup G, Camakaris J
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Studien zur Metallhomöostase des Amyloid Vorläuferproteins Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg 2004
Carina Treiber
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Extrapyramidal and cere be Na r movement disorder in association with heterozygous ceruloplasmin gene mutation, J Neurol. 2005 Jan;252(1):111-3
Kühn J, Miyajima H, Takahashi Y, Kunath B, Hartmann-Klosterkoetter U, Cooper-Mahkorn D, Schaefer M, Bewermeyer H
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Clinical Presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson disease- a cohort study. Gut 2006
Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W
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Copper toxicosis gene MURR1 is not changed in Wilson disease patients with normal blood ceruloplasmin levels. World J Gastroenterol. 2006 Apr 14;12(14):2239-42
Weiss KH, Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Fullekrug J, Stremmel W
