Funktionelle Analyse p53-unabhängiger Tumorsuppressorkontrollpunkte im 'Crisis'-Stadium der Hepatokarzigonese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Hauptfokus des Teilprojektes war die funktionelle Analyse von p53-unabhängigen Tumorsuppressorkontrollpunkten im Rahmen der Hepatokarzinogenese. Telomerverkürzung begrenzt die Proliferationsfähigkeit menschlicher Zellen durch die Induktion von p53-abhängigen DNA-Schädigungskontrollpunkten in Antwort auf Telomerdysfunktion. In primären menschlichen Zellen führt dies zur Aktivierung des Zellzyklusinhibitors p21 und zur Induktion von replikativer Seneszenz. Zellen mit mutiertem p53 können aber trotz dysfunktioneller Telomere weiter proliferieren. Es kommt dann aber im Verlauf zu einer verstärkten Akkumulation von Telomerdysfunktion und schließlich zur Induktion eines p53-unabhängigen Zelltods, was auch als Crisis bezeichnet wird. Der Crisis-Kontrollpunkt ist nicht gut charakterisiert und in vivo Untersuchungen zur Bedeutung des Kontrollpunktes für die Tumorsuppression lagen zu Beginn des Projektes nicht vor. Die Frage war aber von besonderer Bedeutung, da viele Tumore im Menschen eine Dysfunktion in p53-abhängigen Kontrollpunkten aufweisen und die zusätzliche Überwindung von p53-unabhängigen Kontrollpunkten sowohl für die Tumorentstehung als auch für neue Therapieansätze von Bedeutung sein könnte. Im Rahmen des Forschungsprojektes haben wir ein Mausmodell generiert, welches grundlegende Aspekte der Hepatokarzinogenese im Menschen widerspeigelt: (i) die Tumorinduktion durch chronische Leberschädigung (HBs- Transgenexpression), (ii) die Verkürzung der Telomere (Telomerase-Knockout: mTerc-/-) und (iii) die Deletion des p53 Kontrollpunktes (Leberspezifische Deletion von p53 in der Leber). Die Untersuchungen zeigen, dass der Tumorprogress in Mäusen mit verkürzten Telomeren unabhängig der Funktion des p53 Kontrollpunkts gehemmt wird im Vergleich zu Mäusen mit langer Telomerreserve. Diese Ergebnisse erbrachten den ersten experimentellen Beweis, dass p53-unabhängige Kontrollpunkte (Crisis) den Tumorprogress in Antwort auf Telomerdysfunktion in vivo begrenzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Telomerase deletion limits progression of p53-mutant hepatocellular carcinoma with short telomeres in chronic liver disease. Gastroenterology 2007, 132:1465-75
Lechel A, Holstege H, Begus Y, Schienke A, Kamino K, Lehmann U, Kubicka S, Schirmacher P, Jonkers J, Rudolph KL
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Puma and p21 represent cooperating checkpoints limiting self-renewal and chromosomal instability of somatic stem cells in response to telomere dysfunction. Nat Cell Biol. 2011, 14:73-9
Sperka T, Song Z, Morita Y, Nalapareddy K, Guachalla LM, Lechel A, Begus-Nahrmann Y, Burkhalter MD, Mach M, Schlaudraff F, Liss B, Ju Z, Speicher MR, Rudolph KL
