Untersuchung zu spontanen intratumoralen Immunvorgängen und zur Reduktion von regulatorischen T-Zellen beim HCC
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des hier vorgestellten Projekts konnten wir einerseits basierend auf den im Rahmen des Vorantrages publizierten Daten eine klinische Studie durchführen und zeigen, dass es möglich ist mit Hilfe einer niedrig dosierten Cyclophosphamidtherapie die Frequenz und Funktion von myeloiden Suppressorzellen einzuschränken. Dies führte zu einer Verstärkung der Tumorspezifischen (AFP) T-Zellantwort bei einigen der behandelten HCC Patienten. In weiteren Untersuchungen konnten wir andererseits erstmals eine Zellpopulation identifizieren, welche eine ähnliche Funktion aufweist wie murine CD11b+Gr-f1+ MDSCs. Diese Zellpopulation kann in der FACS Analyse als CD14+HLA-DRlowI Zellpopulation identifiziert werden. Neben ihrer direkten Arginase-vermittelten immunsuppressiven Funktion können diese Zellen außerdem NKp30 vermittelt die Funktion von autologen NK Zellen inhibieren und andererseits CD4+ regulatorische Zellen induzieren. Zusammengefasst haben wir während der gesamten Förderperiode der KFO einerseits zwei Immunsuppressormechanismen bei HCC Patienten nachweisen können und basierend auf diesen Daten eine klinische Studie durchführen können, in der wir nachweisen konnten, dass die Elimination von regulatorischen T Zellen bei HCC Patienten vorher nicht nachweisbare spontane Tumor-spezifische Immunantworten aufdeckt. Diese Ergebnisse stellen die Grundlage für zukünftige tumorimmunologische Therapieansätze nicht nur in der Behandlung des HCC dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A new population of myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients induces CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) T cells. Gastroenterology 2008; 135: 234-43
Hoechst B, Ormandy LA, Ballmaier M, et al.
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Immunotherapy of HCC. Rev Recent Clin Trials 2008; 3: 31-9
Greten TF, Manns MP, Korangy F
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Myeloid derived suppressor cells inhibit natural killer cells in patients with hepatocellular carcinoma via the NKp30 receptor. Hepatology 2009; 50: 799-807
Hoechst B, Voigtlaender T, Ormandy L, et al.
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Low-dose cyclophosphamide treatment impairs regulatory T cells and unmasks AFP-specific CD4+ T-cell responses in patients with advanced HCC. J Immunother 2010; 33: 211-8
Greten TF, Ormandy LA, Fikuart A, et al.
