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Projekt
Ursachen, Folgen und Korrektur mitochondrialer Proteinfehlfaltung
Antragsteller
Professor Dr. Franz-Ulrich Hartl; Professor Dr. Lucas Jae, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541592768
Mitochondrien sind nahezu unverzichtbar für eukaryotisches Leben. Wie kaum ein anderes Organell ist ihre Dysfunktion mit menschlichen Krankheiten verbunden. Diese kann auf eine Unfähigkeit zurückgehen, im Zytosol generierte mitochondriale Vorläuferproteine, die in ungefaltetem Zustand in das Organell gelangen, richtig zu transportieren, modifizieren und zu falten. Die Folgen der daraus resultierenden Proteinaggregation in den verschiedenen mitochondrialen Kompartimenten und ihre Auslöser sind kaum verstanden. Da menschliche Mitochondrien in ihrem Genom selbst keine Proteostase-Faktoren kodieren, ist das Organell auf mito-nukleäre Kommunikation angewiesen, um Proteinaggregation zu bewältigen und so die zelluläre Fitness zu wahren. Ob und wie Mitochondrien Proteinaggregation an den Zellkern kommunizieren können, ist ebenfalls weitgehend ungelöst. Die Labore von F.-Ulrich Hartl (Kernkompetenz: Proteostase, Proteomik) und Lucas T. Jae (Kernkompetenz: mitochondrialer Proteinimport, Genomik) werden diese Wissenslücken in diesem Tandemprojekt schließen. Die hochkomplementäre methodische Expertise und räumliche Nähe der Teams waren entscheidend für die gemeinsame Erarbeitung der Grundlagen und werden das Projekt weiter beflügeln. 1. Es ist derzeit unklar, wie sich Proteinfehlfaltung und -aggregation in der mitochondrialen Matrix auf das Organell auswirken. Mithilfe des aggregierenden Modellproteins Mito-ß werden wir untersuchen, ob und wie Mitochondrien Matrixproteinaggregate bekämpfen. Insbesondere werden wir die Rolle von Proteasen und Mitophagie in diesem Prozess entschlüsseln. Mitophagie kann durch defekten Import von Vorläuferproteinen ausgelöst werden. Auch werden wir die Auswirkungen gesteigerter Chaperonin-Aktivität oder einer gestörten integrierten Stressantwort (ISR) im Kontext von Matrixproteinaggregaten analysieren. 2. Wir haben zuvor enthüllt, dass die mitoISR im mitochondrialen Intermembranraum (IMS) ausgelöst wird. Dies kann auf unbekannte Weise durch die metastabilen IMS-Proteine CHCHD10/2 geschehen. Wir werden dabei die Rolle von sechs mitochondrialen Proteinen aufklären, die wir als Determinanten löslicher CHCHD10-Level und ISR-Signaltransduktion identifiziert haben, sowie dem Mitoribosom, dessen Aktivität das Schicksal von CHCHD10/2 bestimmt und das selbst stark von Matrixproteinaggregaten betroffen ist. Anhand dessen werden wir entschlüsseln, wie sich Matrixproteinaggregation mechanistisch in den IMS ausbreitet, um die ISR auszulösen. 3. Trotz der generellen Schädlichkeit von Proteinaggregation ist wenig über die Toxizität von Proteinaggregaten der Mitochondrien bekannt oder die genetische Landschaft, die diese moduliert. Abschließend werden wir die Wirkweise der durch mitochondriale Proteinaggregate ausgelösten zelluläre Signalübertragung aufklären und das menschliche Genom systematisch nach Genen durchsuchen, die die zelluläre Fitness im Kontext mitochondrialer Proteinaggregation beeinträchtigen oder fördern.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
