Development of subtype-selective GABA mimetics - investigation of their binding mode as well as of signal transduction

• Applicant: Dr. Michaela Jansen
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2003 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5415967

Der g-Amino-Buttersäure-Rezeptor vom Typ A (GABAA-Rezeptor) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter-Rezeptor im zentralen Nervensystem von Vertebraten. Verschiedene Arzneimittel entfalten ihre Wirkung über diesen Rezeptor. Hierzu gehören Antiepileptika, Anxiolytika, Sedativa, Hypnotika und Muskelrelaxantien. Der Rezeptor ist aus fünf Untereinheiten aufgebaut, wobei a-, b- und g-Untereinheiten die häufigste Verbreitung finden und jeweils in Subtypen differenziert werden können. Ziel des Forschungsvorhabens ist die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die über eine selektive Bindung an der a2-Untereinheit ihre Wirkung entfalten. Dazu werden die Aminosäuren des Rezeptorproteins - insbesondere der a2-Untereinheit, die an der Bindung des Liganden beteiligt sind, mit Hilfe der "Substituted Cysteine Accessibility Method" (SCAM) ausfindig gemacht. Durch gezielte Untersuchungen wird die Bedeutung jeder einzelnen Aminosäure des Rezeptorproteins evaluiert und hinsichtlich der Beeinflussung der Signaltransduktion analysiert werden. Mit den so erhaltenen Ergebnissen kann dann die Leitstruktur der geplanten Liganden strukturell optimiert werden, um die Selektivität und Affinität gebenüber der a2-Untereinheit zu verbessern.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Cooperation Partner: Professor Dr. Myles Akabas