Die Rolle von kotranslationalen Proteinbiogenesefaktoren bei der Translation und Zielausrichtung von mitochondrialen Vorläuferproteinen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Elke Deuerling; Dr. Christian Münch
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541647156

Zytonukleare und sekretorische Proteine werden im Zytosol translatiert und kotranslational durch Ribosomen-assoziierte Faktoren wie Peptidasen, Transferasen, Chaperone und Transportfaktoren prozessiert. Diese kotranslationalen Faktoren sichern Proteinreifung und -transport. Zudem werden die meisten mitochondrialen Proteine im Zytosol translatiert und in die Mitochondrien importiert. Ob kotranslationale Prozessierungsfaktoren auch für die mitochondriale Proteinbiogenese und den Transport von Bedeutung sind ist unklar. Ferner würden kotranslationale Biogenesefaktoren auch ein regulatorisches Ziel bieten, um den mitochondrialen Funktionsstatus mit der Produktion neuer mitochondrialer Proteine zu verbinden. Unsere Vorarbeiten deuten darauf hin, dass kotranslationale Proteinbiogenesefaktoren eng mit der mitochondrialen Proteinsynthese und -import verbunden sind. Der naszierende Polypeptid-assoziierte Komplex (NAC), ein kotranslationaler Faktor, der neusynthetisierte Proteine in die richtigen Biogenesewege lenkt, band in großem Umfang an Ribosomen, die mitochondriale Proteine translatieren. Der Verlust von NAC in Zellen reduzierte den mitochondrialen Proteinimports, was auf eine entscheidende kotranslationale Funktion von NAC bei der Proteinsortierung schließen lässt. Unter verschiedenen mitochondrialen Stressbedingungen beobachteten wir akute Veränderungen der NAC-Translation und mitochondriale Importdefekte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass kotranslationale Biogenesefaktoren für die mitochondriale Proteinsynthese/-import entscheidend sind und durch Rückkopplungsschleifen gesteuert werden, die die mitochondriale Gesundheit signalisieren. Im Folgenden soll diese Hypothese im molekularen Detail hinsichtlich der folgenden drei Ziele untersucht werden: Ziel 1. Aufklärung wie mitochondriale Proteine durch kotranslationale Faktoren verarbeitet und in spezifische mitochondriale Proteinimportwege sortiert werden. Ziel 2. Erforschung der Rolle von NAC und anderer kotranslationaler Faktoren beim mitochondrialen Proteinimport. Ziel 3. Identifizierung von Rückkopplungsschleifen zwischen mitochondrialem Proteinimport und Proteostasedefekten zu kotranslationalen Proteinbiogenesefaktoren. Das geplante Projekt vereint die Expertise aus dem Bereich des mitochondrialen Proteinimports (Christian Münch) und der zellulären Proteostase (Elke Deuerling), die in enger Abstimmung und Synergie zusammenarbeiten werden, um einen erfolgreichen Abschluss des Projekts zu erreichen. Wir werden uns auf eine breite Palette etablierter Technologien im Labor stützen, die dieses wichtige und anspruchsvolle Projekt ermöglichen. Durch die Verknüpfung der beobachteten molekularen Mechanismen mit Studien in menschlichen Zellmodellen sowie in C. elegans werden wir in der Lage sein, entscheidende Erkenntnisse über die Rolle der kotranslationalen Prozessierung und Regulierung mitochondrialer Proteine zu gewinnen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2453: Integration der Mitochondrien in das zelluläre Proteostase-Netzwerk