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Projekt
Regulation der humanen Proteostase-Netzwerkes durch mitochondrialen Proteinimportstress
Antragstellerinnen / Antragsteller
Sven Dennerlein, Ph.D.; Professorin Dr. Silke Meiners; Professorin Dr. Bettina Warscheid
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541758684
Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle für den zellulären Metabolismus. Ihre Funktion trägt dazu bei, die zelluläre Proteostase zu gewährleisten. Ein Großteil mitochondrialer Proteine wird im Zellkern kodiert und als Vorläuferproteine an zytosolischen Ribosomen synthetisiert. Somit ist die zytosolische Proteinsynthese unweigerlich mit dem Import von Vorläuferproteine in die Mitochondrien verbunden. Dazu bedarf es spezialisierter Qualitätskontrollmechanismen, die den regulierten Import mitochondrialer Proteine gewährleisten. Ein gestörter mitochondrialer Import führt zu einer Akkumulation und Aggregation von Vorläuferproteinen im Zytosol und kann dadurch zur Entstehung chronischer Erkrankungen beitragen. Um einer Akkumulation mitochondrialer Vorläuferproteine und der Blockade mitochondrialer Translokasen entgegenzuwirken, muss die zytosolische Proteinsynthese angepasst, die Chaperon-gestützten Proteinfaltung induziert und das Proteasom für den effizienten Abbau akkumulierender Vorläuferprotein aktiviert werden. Wie die Proteinsynthese und der proteasomale Abbau während einer akuten Störung des mitochondrialen Importsystems in menschlichen Zellen reguliert werden, ist bislang nicht gut untersucht. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass akuter mitochondrialer Importstress mittels adaptiver intrazellulärer Signalmechanismen die Aktivität der zytosolischen Translationsmaschinerie und des Proteasoms in menschlichen Zellen reguliert. In dem hier dargestellten Projekt werden wir die einzigartige Expertise unseres Teams nutzen, um die Regulation der zellulären Proteostase bei akutem mitochondrialem Importstress im Detail zu untersuchen. Dazu werden wir RNA-Expression, zytosolische Proteinsynthese und Proteasomaktivität mit Hilfe komplexer biochemischer Methoden und spezialisierter Proteomik-Technologien untersuchen. In drei ineinandergreifenden Arbeitspaketen werden wir zunächst verschiedene mitochondriale Stressbedingungen etablieren, einschließlich chemischer Behandlungen, siRNA-Anwendungen oder Expression von Clogger-Proteinen, und dann systematisch die zelluläre Antwort auf akuten Importstress untersuchen. Weiterhin werden wir lokale Veränderungen in der Phosphorylierung zytosolischer Ribosomen analysieren, die einen posttranslationalen Mechanismus für die schnelle Anpassung des Translationsprogramms zur Aufrechterhaltung der Proteostase bei akutem mitochondrialem Stress darstellen. Schließlich planen wir, die molekularen Mechanismen einer adaptiven Regulation des Proteasoms bei mitochondrialem Importstresses im Detail zu identifizieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
