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Projekt
Rolle, Ursprung und Entwicklung von MFN2 bei der Proteinaggregation und der mitochondrialen Importkapazität
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Mafalda Escobar-Henriques; Professor Dr. Kay Hofmann
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541758846
Mitochondrien sind wichtige Organellen, deren Funktion weit über die Bereitstellung von Energie in Form von ATP hinausgeht. Sie sind plastische Doppelmembranstrukturen, die ihre eigene Form, Proteomzusammensetzung und ihren Stoffwechselzustand verändern können. Dank dieser Plastizität können Mitochondrien schnell auf interne und externe Reize reagieren. Darüber hinaus bestimmt ihr funktioneller Zustand die zelluläre Proteostase, die auch von zellulären Chaperonen und dem Ubiquitin-Proteasom-System abhängt. Über die beteiligten molekularen Torwächter ist jedoch wenig bekannt. Mitofusine, die für die mitochondriale Fusion verantwortlichen Proteine, können durch ihre Ubiquitinylierung viele verschiedene Stimuli wahrnehmen und darauf reagieren. Wir haben über eine ubiquitinabhängige proteolytische Stressreaktion an der mitochondrialen Oberfläche berichtet. Sie ermöglicht es, diese vielen verschiedenen Signale zu einer gemeinsamen zellulären Reaktion zusammenzuführen, die die mitochondriale Funktionalität moduliert. Mutationen und verminderte Spiegel des Mitofusins MFN2 werden mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, vor allem mit neuronalen Pathologien und Stoffwechselstörungen. Dennoch sind die krankheitsrelevanten molekularen Mechanismen nicht bekannt. Interessanterweise wurden vor kurzem neben dem Membranumbau weitere Funktionen von MFN2 identifiziert, die die Möglichkeiten zur Erforschung seiner Beteiligung an der zellulären Homöostase oder Krankheit erweitern. So haben wir beispielsweise herausgefunden, dass die Ablation von MFN2 den Proteinimport in die Mitochondrien beeinträchtigt und ausgeprägte Proteostasedefekte verursacht, die zu einer Anhäufung von Proteinaggregaten auf der zytoplasmatischen Seite führen. Diese sehr überraschende Erkenntnis bietet beispiellose Perspektiven für ein übergreifendes Verständnis des zellulären Proteoms, das für die Aufrechterhaltung der Homöostase erforderlich ist. In diesem Projekt wollen wir die Rolle von MFN2 bei der Qualitätskontrolle mit Hilfe einer Kombination aus biochemischen, bioinformatischen und mikroskopischen Methoden aufklären. Wir möchten herausfinden, wie MFN2 den Proteinimport reguliert und wie es die Proteinaggregation verhindert. Wichtig ist, dass wir MFN2 bereits mit dem Ubiquitin-Proteasom-System und einer Untergruppe von zytosolischen Chaperonen in Verbindung gebracht haben. Um genau zu bestimmen, wie dieses Proteostasennetzwerk zu den Gatekeeper-Eigenschaften von MFN2 beiträgt, werden wir den relevanten zellulären Standort und das Interaktom definieren Insgesamt wird unser Projekt die molekularen Mechanismen aufdecken, die es MFN2 ermöglichen, einen ordnungsgemäßen Proteinimport in die Mitochondrien zu gewährleisten, aber auch untersuchen, wie zytosolische Qualitätskontrollkomponenten mit den Mitochondrien zusammenarbeiten, um eine ordnungsgemäße Zusammensetzung des mitochondrialen Proteoms zu gewährleisten - beides äußerst relevant für SPP.
DFG-Verfahren
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