Antikörper-vermitteltes Targeting von HCMV-Infektionen

• Antragsteller: Dr. Matthias Zehner
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541796042

Das humane Cytomegalovirus (HCMV) stellt ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Es verursacht schwere Krankheiten bei immungeschwächten Personen und congenitale Infektionen, die zu dauerhaften Behinderungen führen können. Trotz dieser weitreichenden Auswirkungen sind die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt und oft mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden, was sie beispielsweise für Schwangere ungeeignet macht. Darüber hinaus gibt es derzeit keinen zugelassenen Impfstoff. Monoklonale Antikörper (mAbs) bieten einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung und Vorbeugung von Infektionskrankheiten. Das HCMV weist jedoch eine äußerst komplexe Oberfläche mit verschiedenen Proteinkomplexen auf. Jeder davon könnte eine eigene Rolle bei der Infektion spielen. Ein tieferes Verständnis der HCMV-Infektion und der damit verbundenen Antikörperantwort ist entscheidend, um das therapeutische Potenzial von mAbs gegen HCMV zu erkennen. Diese Studien sind noch am Anfang, was die dringende wissenschaftliche und medizinische Notwendigkeit unterstreicht, die Biologie der HCMV-Infektion zu klären und neue Gegenmaßnahmen zu entdecken. Das Ziel des HCMV-ABTARGETING-Antrags ist es, die Infektionsbiologie des HCMV systematisch zu entschlüsseln. Ich konnte kürzlich zeigen, dass verbesserte B-Zell-Analyseprotokolle einen detaillierten Einblick in die Antikörperantwort gegen HCMV bieten. Auf dieser Grundlage wird sich HCMV-ABTARGETING auf zwei Oberflächenkomponenten konzentrieren: i.) gB im Präfusionszustand, einer zentralen Infektions-Komponente, und ii.) gH/UL116, einem HCMV-Oberflächenkomplex mit einer undefinierten Rolle. Hochdurchsatz-Einzelzell-Isolationsverfahren, sowie die Weiterentwicklung von B-Zell-Analysemethoden und mAb-Produktionsprotokollen werden mir umfassende Einblicke in die mAb-Reaktion ermöglichen. Unter Anwendung dieses neuen Wissens werde ich die Zell-zu-Zell-Übertragung, einen Schlüsselinfektionsmechanismus des HCMV in vivo, untersuchen. Mit der Erstellung kleiner gB- und gH-spezifischer mAb-Konstrukte ziele ich darauf ab, ihre Penetration in den interzellulären Raum, den Ort dieses Infektionsweges zu erhöhen und diesen zu blocken. Gleichzeitig werden die neu identifizierten mAbs eingesetzt, um die vermutete, aber noch unklare gH-gB-Interaktion, die essenziell für die Membranfusion von Virus und Wirt ist, zu analysieren. Schließlich werde ich die mAbs nutzen, um den Oberflächenkomplex gH/UL116 zu analysieren und sein therapeutisches Potenzial zu erforschen. Hierfür verwende ich modernste Techniken, von der Erzeugung von HCMV-Stämmen mit spezifischen Defekten in der gH/UL116-Expression bis hin zum Einsatz intrazellulärer UL116-spezifischer mAbs, um den übrigen HCMV-Assemblierungsprozess zu stören. Mit diesem umfassenden Ansatz strebt der HCMV-ABTARGETING-Antrag an, unser Verständnis der HCMV-Infektionsbiologie erheblich zu vertiefen und damit den Weg für neue, innovative Vorbeugungs- und Behandlungsstrategien zu ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen