Funktion von Syntaxin-1 in der regulierten Exozytose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während der Fusion synaptischer Vesikel nimmt das SNARE-Protein (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor) Syntaxin-1 zwei Konformationen an, die beide an Mund 8-1 binden: 1. eine geschlossene Konformation außerhalb des SNARE-Komplexes und 2. eine offene Konformation im SNARE-Komplex. Auch wenn SNARE-Komplexe welche die offene Konformation von Syntaxin-1 und Munc- 18-1 enhalten essentiell fur die Exozytose sind, ist die Funktion der geschlossenen Konformation von Syntaxin-I unbekannt. Es wurden Knockout/Knockin-Mäuse erzeugt, die nur die offene Konformation von Syntaxin-IB exprimieren. Diese Mäuse die nur die offene Konformation von Syntaxin-IB exprimieren sind initial lebensfähig, entwickeln aber nach ca. 2 Wochen schwere generalisierte zerebrale Krampfanfalle und sterben nach 2-3 Monaten. Die Interaktion von Mund8-1 und Syntaxin-1 war gestört in Syntaxin-IB Mutanten die nur die offene Konformation von Syntaxin-1 exprimieren, die Größe des „readily releasable vesicle pools" war vermindert, während die Fusionsrate von synaptischen Vesikeln mit der synaptischen Membran jedoch dramatisch gesteigert war. Die geschlossene Konformation reguliert somit die Initiation der Fusionsreaktion von synaptischen Vesikeln, welche dann durch Formation von SNARE-Komplexen imd Mund 8-1 vollzogen wird. Die Resultate der vorliegenden Arbeit zeigen, daß Syntaxin-I multiple Funktionen in der regulierten Exozytose erfüllt, die weit über seine Rolle als SNARE-Protein hinausgehen. Die Funktionen von Syntaxin-1 schließen die Kontrolle des „Vesicle dockings" als auch die Regulation der Vesikelfusionsrate ein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Conformational Switch of Syntaxin-1 controls synaptic vesicle fusion. Science (2008), 321: 1507-1510
Gerber, S-H; Rah, J-C; Min, S-W; Liu, X; de Wit, H; Dulubova, I; Meyer, A-C; Rizo, J; Arancilo, M; Hammer, R-E; Verhage, M; Rosenmund, C; Südhof, T-C
