Study of learning, memory and hippocampal functions during anhedonia in mice
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Trotz der Verfügbarkeit von wirksamen Medikamenten sind die molekularen Mechanismen, die sich im Gehirn von Patienten mit einer depressiven Erkrankung abspielen, noch weitestgehend unbekannt. Um nähere Einblicke in die kausativen molekularen Vorgänge zu erhalten, untersuchten wir die Genexpressionsprofile von C57B16/N Mäusen aus einem hier entwickelten chronischen Stressmodell, durch das nach 4 Wochen chronischem Stress ca. 50% der gestressten Tiere den Phänotyp einer Anhedonie entwickeln, einem Kernsymptom von depressiven Erkrankungen beim Menschen. Durch einen Vergleich der Genexpressionsprofile der gestressten-anhedonisehen und der gestressten-nicht-anhedonischen Mäusen konnten wir 30 misregulierte Gene identifizieren, die nun im folgenden in biochemischen, immunhistologischen und in pharmakologischen Experimenten an Mäusen validiert werden sollen. Im folgenden war unser Wunsch, den Phänotyp der Anhedonie durch ein Stressprotokoll zu erzielen, in dem mildere Stressoren verwendet werden. So wurde in einem initialen Etablierungsexperiment die Dauer des chronischen Stresses auf 6 Wochen verlängert und milde Stressoren in geringer (UCMS) und mittelstarker Intensität (UCS) den Mäusen verabreicht. Dabei entwickeln die Tiere eine Hyperaktivität, zeigen einen Gewichtsverlust und eine Reduktion des Konsums einer zuckerhaltigen Lösung, allerdings nicht eine Änderung der Zuckerpräferenz, dem Kennzeichen von Anhedonie bei Mäusen, so daß wir davon ausgehen, daß es sich bei C57B16/N um einen stress-resistenten Mäusestamm handelt. Da sich die erzielten Phänotypen der Mäuse mit den Protokolle UCS und UCMS kaum unterschieden, wurde für die Studien zum Lernverhalten von gestressten Mäusen das Protokoll mit den milderen Stressoren verwendet. In einem Angstkonditionierungsexperiment 3 Tage nach Beendigung des chronischen Stresses zeigten die Tiere ein Lern- und Extinktionsverhalten, das sich dem von ungestressten Tieren kaum unterscheidet. Interessanterweise konnten andere Studien aus unserem Labor zeigen, daß akuter Stress die Extinktion des Angstgedächnisses blockiert, so daß wir im folgenden diesen Aspekt noch näher untersuchen werden. Abschließend wollten wir untersuchen, ob sich das Stressprotokoll UCMS zur Validierung von Vunerabilitätsgenen von depressiven Erkrankungen eignet. Hierzu standen uns Mäuse mit genetischem Hintergrund C57B16/N zur Verfügung, in denen das Gen der Tryptophanhydroxylase 2 (Tph2; geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der Serotoninproduktion im Gehirn) einen Polymorphismus aufweist (1473G), der zu einer vermiderten Serotoninproduktion im Vergleich zum ursprünglichen Polymorphismus (1473C) führt. Diese Tiere zeigen im ungestressten Zustand eine erhöhte Angst, aber keine depressiven Symptome. Nach chronischem Stress zeigen die Tiere auch die Anzeichen einer erhöhten Angst und die durch den Stress hervorgerufene Hyperaktivität, allerdings keine klassischen depressiven Phänotypen, sowie keine Änderungen in der Zuckerpräferenz. Ob dies nun daran liegt, daß die Stressoren zu mild zur Entwicklung einer Depression waren oder es sich bei Tph2 um kein Vunerabilitätsgen für depressive Erkrankungen handelt, soll in folgenden Experimenten geklärt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Selective effects of citalopram in a mouse model of stress-induced anhedonia with a control for chronic stress. Behav Pharmacol 17, 271 (2006)
T. Strekalova, N. Gorenkova, E. Schunk, O. Dolgov, D. Bartsch
