Zytokin-vermittelte Wachstumsregulation von primären und metastasierten Melanomzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Gegenstand dieses Forschungprojektes war die Zytokin-vermittelte Wachstumsregulation von Melanomzellen sowie Mechanismen der Zytokinresistenz. Wir konnten für die Melanomzelllinie 1286 zeigen, dass sie aufgrund einer konstitutiven Expression von SOCS3 nicht mit einer Wachstumsinhibition auf IL-6-Typ-Zytokine reagiert. Darüberhinaus verstärkte die Suppression von SOCS3 den OSM-vermittelten inhibitorischen Effekt auch in einer sensitiven Zellinie, und in ersten Daten an primärem Tumormaterial konnte auch eine Expression von SOCS3 nachgewiesen werden. Die Expression von SOCS3 kann für Melanomzellen also einen Wachstumsvorteil darstellen. STAT5 konnte als ein weiteres Protein identifiziert werden, das bei Überexpression zur Zytokinresistenz (gegen IFN-a) führen kann. Für die IFN-γ-vermittelte Wachstumsinhibition konnten wir zeigen, dass sie STAT1- vermittelt ist, wobei es jedoch wohl auch Proliferations-fördernde Signale gibt, die vom IFN-γ-Rezeptor ausgehen. Unsere Studien zur möglichen Bedeutung einer Arginin-Methylierung von STAT-Faktoren für die Zytokinresistenz von Melanomzeilen stellten die Schlüsse einer in der Zeitschrift Cell veröffentlichten Arbeit erheblich in Frage. Auch Befunde einer anderen Arbeitsgruppe zeigten inzwischen, dass STAT1 - zumindest nicht am Arginin-Rest 31 - methyliert ist. Allerdings weisen Melanomzeilen - wie auch Leberzell-Carcinomzellen - eine verminderte Expression der Methyl-Thioadenosin-Phosphorylase auf, was mit Tumorprogression, Invasivität und auch mit Interferon-α-Resistenz korrellierte. Schließlich haben wir Befunde, dass Melanomzellen oft auch eine Stimulations-unabhängige Phosphorylierung von STAT3 aufweisen, die mit der Zelldichte korrelliert. Entgegen publizierten Daten, scheint diese Phosphorylierung jedoch nicht für Wachstum und Überleben verantwortlich zu sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2003). Akt modulates STAT3-mediated gene expression through a FKHR (FOXO1a)-dependent mechanism. J Biol Chem, 278: 5242-5249
Kortylewski, M, Feld, F, Krüger, KD, Bahrenberg, G, Roth, RA, Heinrich, PC, Joost, HG, Behrmann, I and Barthel, A
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(2003). Characterization of methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) expression in malignant melanoma. Am J Path,163: 683-690
Behrmann, l, Wallner, S, Komyod, W, Heinrich, PC, Buettner, R and Bosserhoff, AK
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(2004). IFN-γ mediated growth regulation of melanoma cells: involvement of STAT1-dependent and STAT1-independent signals. J Invest Derm., 122: 414-422
Kortylewski, M, Komyod, W, Kauffmann, ME, Bosserhoff, A, Heinrich, PC and Behrmann, I
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(2005). Are STATs arginine-methylated? J Biol Chem, 280: 21700-21705
Komyod, W, Bauer, UM, Heinrich, PC, Haan, S and Behrmann, I
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(2005). STATS contributes to Interferon resistance of melanoma cells. Curr Biol, 15:1629-1639
Wellbrock, C, Weisser, C, Morcinek, JC, Becker, J, Vetter, CS, Behrmann, I, Kortylewski, M, Heinrich, PC, Fischer, P and Schartl, M
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(2006). Promoter-hypemethylation is causing functional relevant downregulation of methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) expression in hepatocelluiar carcinoma. Cancerogenesis, 27: 64-72
Hellerbrand, C, Mühlbauer, M, Wallner, S, Schuierer, M, Pritz, A, Behrmann, I, Bataille, F, Schölmerich, J and Bosserhoff, AK
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(2007). Constitutive SOCS3 expression confers a growth advantage to a human melanoma cell line. Mol Cancer Res, 5:271-281
Komyod, W, Böhm, M, Metze, D, Heinrich, PC and Behrmann, I
