Untersuchungen über die Effekte von FOXO-Transkriptionsfaktoren auf die Differenzierung und Redox-Regulation in endothelialen Progenitorzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen der Einzelförderung dieses Antrags konnte der Antragsteller grundlegende Mechanismen der Foxo3a Wirkung im kardiovaskulären System untersuchen. Es wurden die Effekte von Foxo3a auf 1. Endotheliale Progenitorzelldifferenzierung und Radikalresistenz, 2. Die Wirkungen auf das kardiale Remodeling und 3. Die Mechanismen auf die Immunregulation bei kardiovaskulären Erkrankungen charakterisiert. In endothelialen Progenitorzellen reguliert Foxo3a downstream von Wachstumsfaktoren und verschiedenen endogenen Stressoren sowohl die Differenzierung als auch die Resistenz gegenüber reaktiven Sauerstoffradikalen in endothelialen Progenitorzellen. Sowohl sogenannte endotheliale Stammzellen (CD117+/Flk-1+ Zellen) als auch „Early" Progenitoren (ex vivo differenzierte Dil-ac-LDL positive MNC) mit Foxo3a-Defizienz zeigen eine verstärkte Differenzierung im Angiogenese-Assay. Der Einfluss des Transkriptionsfaktors auf die Hämatopoese ist bereits nach 12 Wochen aufgrund verschiedener Differentialblutbilder in Foxo3a-/- Mäusen nachweisbar. Eine vermehrte Anfälligkeit für Radikalstress in Foxo3a-/- EPC konnte auf eine verminderte Gpx-1 und Katalase-Expression mit gestörter Entgiftung reaktiver Sauerstoffspezies zurückgeführt werden, in kardialen Fibroblasten und Kardiomyozyten führt eine Foxo3a Aktivierung zur Hochregulation von MMP-13, einer bedeutenden Kollagenase im Rahmen des myokardialen Matrix-Remodeling. Diese Regulation ist durch eine Bindung an den Promoter sowie dessen Transaktivierung bedingt. Upstream Signaltranduktionswege, die durch die verschiedenen Stressoren aktiviert werden, wie beispielsweise AMPK, JNK und Akt vermittelte Signale, regulieren die Foxo3a Aktivität und somit die MMP-13 Regulation im Rahmen von entzündlichen und ischämischen Myokardschädigungen. Letztendlich könnte dieser Mechanismus in Zukunft therapeutisch angewandt werden. Neben den Wirkungen auf endotheliale Progenitorzellen und das Matrix-Remodeling wurden auch die Foxo3a-Effekte auf die Immunmodulation charakterisiert. Foxo3a bindet an und transaktiviert den Adiponectinpromoter und führt somit zur Hochregulation dieses anti-entzündlichen Proteins in Kardiomyozyten und Fibroblasten. Adiponectin als endogen sezerniertes protektives Zytokin seinerseits inhibiert die Entzündungsreaktion und somit die kardiogene Schädigung in verschiedenen Tiermodellen (CVBS-Myokarditis, Autoimmunmyokarditis, ischämischer Myokardinfarkt). Zusammenfassend zeigen die Daten, dass Foxo3a als wichtiger Transkriptionsfaktor grundlegende Prozesse der Myokardschädigung inhibiert und in der Zukunft eine therapeutische Modulation seiner Aktivität einen grundlegenden Ansatz für neuartige Therapien der Kardioprotektion darstellt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Forkhead transcription factor Foxo3a coordinately regulates cardiac cell size and cell-matrix-remodeling. DGK 2009, Mannheim, Germany
F. Schmidt, J. Stehr, A. Jenke, H.-P. Schultheiss and C. Skurk
- Foxo3a and cardiac remodeling - modulation of MMP13 expression. AHA 2011, Orlando, FL, USA
J. Stehr, F. Schmidt, L. Holzhauser, L. Jenke, H. P. Schultheiss and C. Skurk
- Foxo3a dependent Adiponectin Expression - Implications for Myocardial Inflammation. ESC 2011, Paris, France
L. Holzhauser, J. Stehr, A. Jenke, C. Scheibenbogen, H-P. Schultheiss and C. Skurk
- Foxo3a dependent Adiponectin Expression - Implications for Myocardial Inflammation. ACC 2012, Chicago, IL, USA
L. Holzhauser, J. Stehr, A. Jenke, K. Sawatis, C. Scheibenbogen, H-P. Schultheiss and C. Skurk
