Mechanismen der Asthmaresistenz durch regulatorische T-Zellen und TGFß1
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von regulatorischen T-Zellen und TGF-beta auf die Pathogenese des Asthmas in einem murinen Modell zu untersuchen. Ausserdem untersuchten wir die Bedeutung von TGF-beta für die Funktion und Regulierung der Zahl der Treg in vitro und in vivo. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die Co-Expression der immunregulatorischen Zytokine TGF-beta1 und IL-10 durch Treg notwendig ist, um im Tiermodell vor einer Atemwegs-Hyperreagibilität (AHR) zu schützen. Wildtyp Treg konnten diesbezüglich keinen Schutz vermitteln. Weiterhin wurde gezeigt, dass der Schutz vor AHR durch TGF-beta1 über Effektor-T- Zellen des Empfängers vermittelt wird. Dabei reichte die alleinige Anwesenheit von TGF-beta1 nicht aus, vielmehr musste das Zytokin von Treg selber exprimiert werden. Ein suppressiver Effekt von TGF-beta1-überexprimierenden Treg auf die peribronchiale Entzündung konnte nicht festgestellt werden. Nach neueren Erkenntnissen könnte dies an einer verstärkten Expression von IL-17 liegen, einem proinflammatorischen Zytokin, welches durch TGF-beta und IL-6 induziert werden kann. Im beantragten Zeitraum konnte dies jedoch nicht mehr untersucht werden. In dieser Arbeit fand sich also eine Entkopplung der Mechanismen von AHR und peribronchialer Entzündung. Desweiteren wurde der Einfluss von TGF-beta auf Treg untersucht. Hier konnten wir zeigen, daß in vivo die TGF-beta-Signaltransduktion in Treg selber für die Funktion und Expansion der Treg essentiell ist. Überexpression von TGF-beta führte zu einer Expansion des peripheren Treg Zellpools und zu einer Induktion der Expression von FoxpS, dem Master-Transkriptionsfaktor der Treg. Das Verständnis der Signaltransduktionswege, die die Funktion und Zahl von Treg beeinflussen, könnte die therapeutische Modulation dieser Zellen ermöglichen. Wir untersuchten daher TGF-beta-abhängige Signaltransduktionswege in Treg, die für die Generierung und Funktion dieser Zellen bedeutsam sein könnten. Hier konnten wir zeigen, daß die Signaltransduktion über die p38 MAP Kinase essentiell für die in vitro Konversion von CD4+CD25- T-Zellen in Treg ist. Zusammenfassend konnten wir in der abgeschlossenen Förderperiode wichtige Mechanismen der Asthmaresistenz durch TGF-beta und Treg aufdecken und die Bedeutung der TGF-beta Signaltransduktion in T-Zellen für die Generierung und Funktion der Treg näher charakterisieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- CD4+CD25+ T-Zellen supprimieren die Entwicklung einer akuten DSS-Colitis. 59. Jahrestagung der DGVS, Leipzig 01.-04.09.2004. Z Gastroenterol 2004;42:829
Huber S., Lehr H.A., Mann A., Schmitt S., Becker C., Protschka M., Neurath M.F., Galle P.R., Blessing M., Schramm C.
- Cutting edge: TGF-beta signaling is required for the in vivo expansion and immunosuppressive capacity of regulatory CD4+CD25+ T cells. J Immunol 2004;173:6526-6531
Huber S
- TGF-beta regulates the CD4+CD25+ T-cell pool and the expression of Foxp3 in vivo. Int Immunol 2004;16:1241-1249
Schramm C
- TGF-beta reguliert die akute DSS-Colitis via T-Zellen. 59. Jahrestagung der DGVS, Leipzig 01.-04.09.2004. Z Gastroenterol 2004;42:829
Huber S., Lehr H.A., Mann A., Schmitt S., Becker C., Protschka M., Neurath M.F., Galle P.R., Blessing M., Schramm C.
- TGF-beta signalling is required for the in vivo expansion and immunosuppressive capacity of regulatory CD4+CD25+ T-cells. Joint Annual Meeting of the German and Dutch Societies for Immunology (JAMI), Maastricht, 20.-23.10.2004. Immunobiology 2004;209:487
Huber S., Lehr H.A., Mann A., Schmitt S., Becker C., Protschka M., Neurath M.F., Galle P.R., Blessing M., Schramm C.
- CD4+CD25+ regulatory T cells modulate airway hyperreactivity via TGFbetal. Joint Annual Meeting of the German and Scandinavian Societies of Immunology, Kiel, 21 .-24.9,2005. Immunobiology 2005;210:408A
Presser K., Wegmann M., Huber S., Lohse A., Blessing M., Schramm C.
- Involvement of distal airways in a chronic model of experimental asthma. Clin Exp Allergy 2005:35:1263-1271
Wegmann M
- Signalling via p38 MAP kinase is important for the maintenance of CD4+CD25+ regulatory T cell numbers. Joint Annual Meeting of the German and Scandinavian Societies of Immunology, Kiel, 21.-24.9.2005. Immunobiology 2005;210:405A
Huber S., Fritz G,, Presser K., Blessing M., Lohse A.W., Schramm C.
- TGF-beta and CD4+CD25+ regulatory T cells. Front Biosci 2006:11:1014-1023
Huber S, Schramm C
- TGF-beta Signaltransduktion via p38 MAP Kinase in CD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen ist wichtig für die Kontrolle intestinaler Entzündung. 61. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Hannover 13.-16. September 2006. Z Gastroenterol 2006;44:712A
Huber S., Fritz G., Presser K., Becker C., Lehr HA, Schmitt S., Waisman A., Neurath M.F., Blessing M., Schramm C.
