Fett-Lungenachse: Adipositas in jungen Jahren führt zur vorzeitigen Alterung von Lungenstammzellen und erhöht die Anfälligkeit für die Entwicklung einer idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Miguel Angel Alejandre Alcázar, Ph.D.; Professorin Dr. Mareike Lehmann
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542102810

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische Lungenerkrankung (CLD) unbekannten Ursprungs, die durch einen fortschreitenden Umbau des Lungenparenchyms und sehr schlechter Prognose gekennzeichnet ist. IPF ist altersassoziiert und steht in engem Zusammenhang mit der weltweit immer älter werdenden Bevölkerung. Die Epidemiologie der IPF weist auf einen altersbedingten Verlust der lungeneigenen Abwehr- und Regenerationsmechanismen hin. Studien zeigen, dass Lebensstilfaktoren, z. B. Übergewicht, wichtige Risiken für die Entwicklung von IPF sind. Altern ist multifaktoriell bedingt und durch genomische Instabilität, zelluläre Seneszenz und einen progredienten Stammzellverlust charakterisiert. Diese Prozesse werden durch Entzündungen verstärkt (Inflamm-aging). Schädigende Umwelteinflüsse, v.a. in jungen Jahren, können das Gleichgewicht von Alterungs- und Anti-Alterungs-Mechanismen stören. Unsere aktuellen Studien und vorläufigen Daten zeigen, dass Adipositas im frühen Lebensalter eine aberrante Lungenstruktur induziert und das Risiko einer CLD durch eine niedriggradige Entzündung erhöht. Da Adipositas und Prozessen des Alterns ähnliche molekulare Mechanismen zugrunde liegen, testen wir nun die Hypothese, dass Adipositas mit einem überaktiven Fettgewebe das Lungenaltern beschleunigt und die Anfälligkeit für Lungenerkrankungen erhöht. Um diese Forschungsfrage zu adressieren, haben wir vier spezifische Ziele definiert: (i) zuerst werden wir die Auswirkungen von ernährungsbedingter Adipositas in einem Mausmodell in der frühen Lebensphase und im Erwachsenenalter auf die Stoffwechsel- und Alterungssignaturen von Lungenepithelzellen mit Hilfe eines Multi-omics-Ansatzes untersuchen. (ii) Zweitens werden wir die Auswirkungen von Fettgewebsmediatoren auf die Stammzellkapazität und das Altern von Alveolarepithelzellen mit Hilfe von ex-vivo-Lungenmodellen, einschließlich Präzisionsschnitt-Lungenschnitten (PCLS) und Organoidmodellen, analysieren. (iii) Drittens werden wir prüfen, ob Adipositas im frühen und im Erwachsenenalter den seneszenten Phänotyp beschleunigt und die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei Mäusen aggraviert. Schließlich werden wir (iva) untersuchen, ob das Serum von Individuen mit Adipositas die Prozesse des Alterns und die Anfälligkeit für fibrotische Stimuli bei PCLS fördert, und (ivb) die gewonnenen pathomechanistischen Erkenntnisse nutzen, um präventive und therapeutische Strategien für IPF im Zusammenhang mit Adipositas abzuleiten/zu testen. Dieser Projektvorschlag ist ein kollaborativer Ansatz zwischen Stoffwechsel- und Lungenalterungsforschung. Unser Projekt wird somit neue globale mechanistische Erkenntnisse über das Zusammenspiel zwischen beschleunigter Alterung im Zusammenhang mit Adipositas und überaktivem Fettgewebe liefern, die eine Anfälligkeit für IPF vermitteln, und potenzielle molekulare Angriffspunkte identifizieren, mit denen dieser Mechanismus therapeutisch beeinflusst werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen