Identifikation von Mineralokortikoid-responsiven Elementen (MRE)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Claudia Grossmann
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5422002

Der Mineralokortikoidrezeptor (MR) spielt eine wichtige Rolle im Wasser-Elektrolyt-Haushalt und vermittelt unabhängig davon im renokardiovaskulären System pathologische Effekte, wie z.B. Entzündung, endotheliale Dysfunktion, Fibrose und Hypertrophie. In klinischen Studien konnten durch Gabe von MR-Antagonisten pathologische Veränderungen im renokardiovaskulären System verringert und das Überleben von Patienten erhöht werden, was die klinische Relevanz der pathologischen MR-Wirkungen eindrucksvoll belegt. Der zugrundeliegende molekulare Mechanismus ist noch unzureichend erforscht, denn obwohl sich MR und sein nächster Verwandter, der Glukokortikoidrezeptor (GR), ein Hormon-responsives-Element teilen, führt der GR nicht zu pathologischen Veränderungen, sondern wirkt antientzündlich und protektiv. Es muss daher postuliert werden, dass weitere, spezifische MR-responsive DNA-Elemente existieren. Wir konnten in unseren bisherigen Arbeiten ein MR-spezifisches Element (=MRE) im Promotor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) identifizieren, das SP1-abhängig ist. Da für den MR bisher keine weiteren spezifischen Hormon-responsiven Elemente bekannt sind, kommt diesem Element eine besondere Bedeutung zu. Ziel ist daher die Charakterisierung der MR-SP1-Interaktion durch Untersuchung des molekularen Mechanismus der MR-SP1-MRE-Interaktion mit gleichzeitiger Analyse der pathophysiologischen Relevanz der MR-SP1-MRE-Interaktion. Anschließend soll die Identifizierung weiterer SP1-abhängig MR-regulierter Gene erfolgen, um die allgemeine Bedeutung der erhaltenen Mechanismen / Befunde zu untersuchen. Insgesamt sollen neue Erkenntnisse über Mineralokortikoid-abhängige Signalwege und Wirkmechanismen des MR generiert werden. Diese sind für das Verständnis der pathophysiologischen Wirkung des MR von großer Relevanz, insbesondere um Angriffspunkte für eine gezielte Prävention und Intervention zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen