Identifizierung von Genen der Atherosklerosedisposition an einem Genort (QTL) auf Chromosome 19 mit Hilfe intervall-spezifischer kongener Mäuse
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war die Identifizierung genetischer Faktoren der Atherosklerose. Mausmodelle sind aufgrund der Verfügbarkeit genetisch definierter Inzuchtlinien und der Möglichkeit der Haltung unter hochstandardisierter Umweltbedingungen für genetische Untersuchungen der Atherosklerosedisposition hervorragend geeignet. Im Rahmen des Projektes haben wir genetische und funktionelle Untersuchungen in intervallspezifischen kongenen Mäusen durchgeführt, um Gene der Atherosklerosedisposition an einem Lokus (QTL) auf Chr19 zu identifizieren. In Vorarbeiten ich während meines Postdoc bereits intervallspezifische kongene Mäuse für diesen Lokus hergestellt und den Lokus auf diese Weise bestätigt. Im vorliegenden Projekt konnte ich in Deutschland an diese Befunde anknüpfen. Als Ergebnis dieser Arbeiten konnten wir durch systematische Einengung der Region auf Chr19 sowie Expressionsuntersuchungen und funktionelle biochemische Untersuchungen die Proproteinkonvertase Pcsk5 als Kandidatengen auf Chr19 identifizieren. Eine erhöhte Expression von PcskS in der Aorta von kongenen Tieren, die das FVB Allel auf Chr19 trugen war mit einer erhöhten Atherosklerosedisposition assoziiert. PcskS könnte somit einen proatherogenen Faktor darstellen. Diese Daten haben wir zu einer Publikation zusammengefasst. Parallel zu den Arbeiten der Aufklärung des Lokus der Atherosklerosedisposition auf Chr19 erhielt ich die Möglichkeit, den von mir identifizierten Lokus der Atherosklerosedisposition auf Chr12 in Deutschland weiter aufzuklären. Aufgrund der inhaltlichen Nähe zur Aufklärung von Genen auf dem Chr19 Lokus lag es nahe, diese Untersuchungen auf Chr12 parallel voranzutreiben. Aufgrund des deutlicheren Effekts des Chr12 Lokus gelang es, diese Arbeiten in kürzerer Zeit abzuschließen. Die Ergebnisse sind in der Zeitschrift Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology publiziert. Als wesentliches Ergebnis konnten wir die Metalloproteinase "a disintegrin and metalloproteinase 17" (ADAM17) als neues Gen der Atherosklerosedisposition identifizieren und funktionell weiter charakterisieren. Zusammenfassend konnten im Rahmen des Projektes PcskS und ADAM17 als Modulatoren der Atherosklerose auf Genorten der Atherosklerosedisposition auf Chr19 und Chr12 der Maus identifiziert werden. Beide Gene stellen interessanten neue Targets für die Prävention und Therapie atherosklerotischer Gefäßerkrankungen dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Increased ADAM17 mRNA expression and activity is associated with atherosclerosis resistance in LDL receptor-deficient mice. Arterioscler Thromb Vase Biol 28:1097-103, 2008
Holdt LM, Thiery J, Breslow JL, Teupser D
