Mechanische und Stoffwechsel-Funktion des Muskelproteins Titin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Titin ist das größte Protein im menschlichen Organismus und bestimmt die elastischen Eigenschaften des Sarkomers, im Herzen enthält Titin die N2B-Region, welche nicht nur die mechanischen Eigenschaften des Titin-Filaments beeinflusst, sondern zusätzlich über die Bindungspartner FHL2 und ctB-Crystallin eine mögliche Rolle in Signaltransduktion, Stoffwechsel und Ischämie-Antwort spielt. Um die Funktion der N2B-Region in Systole und Diastole zu untersuchen, haben wir eine N2B-defiziente Maus erzeugt, der das N2B Exon 49 fehlt, während das restliche Protein normal exprimiert wird. Diese Tiere überleben und sind fertil. Obwohl ihre Herzen verkleinert sind, erzeugen sie normale Schlagvolumina indem die Ejektions- Fraktion (EF) erhöht wird. Die reduzierte Herzgröße steht im Einklang mit der reduzierten Expression des Hypertrophiemarkers FHL2. Die Untersuchung der Ultrastruktur des N2B-defizienten Sarkomers zeigt eine kompensatorisch gesteigerte Dehnung der verbleibenden Federelemente (Tandem- Immunglobulin- und PEVK-Region). Zusammen mit der reduzierten Sarkomerlänge und der erhöhten passiven Dehnung isolierter permeabilisierter Kardimyozyten weisen diese mechanischen Veränderungen auf eine diastolische Dysfunktion hin, die in der Echokardiographie nachgewiesen wurde. Die N2B-KO-Maus ist ein besonders geeignetes Modellsystem, um mechanistische und therapeutische Untersuchungen zur diastolischen Dysfunktion durchzuführen, einer Erkrankung mit besonders hoher Prävalenz in der weiblichen Bevölkerung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Granzier H, Radke M, Royal J, Wu Y, Irving TC, Gotthardt M, Labeit S. Functional genomics of chicken, mouse, and human titin supports splice diversity as an important mechanism for regulating biomechanics of striated muscle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007 Aug;293(2): R557-67.
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Radke MH, Peng J, Wu Y, McNabb M, Nelson ÖL, Granzier H, Gotthardt M. Targeted deletion of titin N2B region leads to diastolic dysfunction and cardiac atrophy. Proc Natl Acad Sei USA. 2007 Feb 27; 104(9) :3444-9.
