Zn2+- und Ca2+-Interaktionen in glutamatergen Synapsen während synaptischer Transmission

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Georg Köhr
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5422870

Synaptische Plastizität beruht u.a. darauf, dass Glutamatrezeptoren aktivitätsabhängig reguliert werden. In limbischen Strukturen kolokalisieren Zinkionen (Zn2+) und Glutamat in präsynaptischen Vesikeln und werden gemeinsam freigesetzt. Zn2+ kann postsynaptische Membranen passieren, in Neuronen akkumulieren, an Metallthioneine gebunden und Ca2+-abhängig wieder freigesetzt werden. Zn2+ moduliert die Aktivität postsynaptischer NMDA Rezeptoren (NMDAR) direkt über extrazelluläre Bindungsstellen an den Rezeptoren und/oder indirekt durch Beeinflussung anderer Proteine (z.B. Na+/K+-ATPase). Zn2+ ist ein potentieller Mediator synaptischer Plastizität und Neurotoxizität. Das hier vorgestellte Projekt konzentriert sich auf potenzierende Effekte durch Zn2+ an NMDAR bei basaler und tetanischer synaptischer Transmission im Hippokampus. Es soll herausgefunden werden, ob Zn2+ durch Erhöhung der postsynaptischen Na+Konzentrationen und/oder durch Erhöhung der Aktivität der Tyrosinkinase src die Aktivität von NMDAR steigert. Veränderungen postsynaptischer Na+-Konzentrationen sollen mit einem Na+-Indikator (Na+-Imaging) und einem Na+-Sensor (NMDAR) untersucht werden. Der C-terminus der NR2A-Untereinheit fungiert als Na+Sensor in Wildtyp-Mäusen, aber nicht in der Mausmutante NR2ADc/Dc, in denen die Tyrosinphosphorylierung am NR2A C-terminus und damit eine Zn2+-/ Na+-/src-vermittelte Zunahme der NMDAR Aktivität ausbleiben sollte. Weiterhin sollen die Zn2+-vermittelten Mechanismen auch an rekombinanten NMDAR biochemisch und elektrophysiologisch analysiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen