Untersuchung der Bedeutung von freien HLA Schwerketten für die Immunantwort beim Multiplen Myelom

• Applicants: Professor Dr. Philipp Beckhove; Professor Dr. Mathias Witzens-Harig
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2004 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5423913

Das Multiple Myelom gehört zu den häufigsten hämatologischen Tumorerkrankungen in Deutschland. In den letzten Jahren haben die hochdosierte Chemotherapie mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation und die Einführung von Thalidomid die Therapieoptionen entscheidend erweitert. Dennoch lassen sich mit sensitiven molekulargenetischen Methoden bei fast allen Patienten in Remission residuale Zellen des Myelomklons nachweisen, die den Ausgangspunkt für das Rezidiv der Erkrankung bilden. Ein vielversprechender Ansatz, residuale Tumorzellen zu eliminieren, ist die zelluläre, T-Zell vermittelte Immuntherapie. MUC-1 ist ein transmembranöses Glykoprotein, das auf zahlreichen Adenokarzinomen, bei Lymphomen und beim Multiplem Myelom überexprimiert ist. Beim Mammakarzinom und Ovarialkarzinom konnte gezeigt werden, dass MUC-1 spezifische T-Zellen im Verlauf der Tumorerkrankung generiert und als ruhende Gedächtnis T-Zellen im Knochenmark der Patienten gespeichert werden. Die Reaktivierung solcher Zellen führte zur Bildunzytotoxischer T-Zellen mit dem Potenzial zur spezifischen Abstossung MUC-1 exprimierender Tumorzellen in vitro und in vivo. Dieses Projekt soll klären, inwieweit MUC-1 spezifische T-Zellen bei Multiplen Myelom Patienten generiert werden, aus welchen Kompartimenten (Blut, Leukaphereseprodukte) solche Zellen isoliert werden können sowie ob diese Zellen therapeutisch einsetzbar sind. Der Nachweis für die Präsenz solcher Zellen erfolgt mit Hilfe von HLA-A201Peptid Tetramer Analysen, die Quantifizierung funktioneller Zellen und deren funktionelle Charakterisierung erfolgt mit Hilfe von IFN-g, IL-4 und IL-10 Elispot-Assays sowie mit Hilfe von Zytotoxizizäts-Assays in vitro. Die Untersuchungen zum therapeutischen Potenzial solcher Zellen werden an Hand eines NOD/Scid Mausmodell durchgeführt, das die Transplantation und anschließende zelluläre Immuntherapie humaner, MUC-1 exprimierender multipler Myelome mit MUC-1 spezifischen T-Zellen ermöglicht. Hierzu sollen MUCI spezifische CD8-, und CD4 T-Zellen angereichert und expandiert werden. Das Modell dient schließlich der Untersuchung effizienter Therapiestrategien. So ermöglicht es Aussagen zur Bedeutung von CD4 T-Zellhilfe für die Tumorabstoßung, die Notwendigkeit permanenter Restimulation spezifischer T-Zellen in vivo und die Analyse wesentlicher Abstoßungsmechanismen multipler Myelomzellen durch humane T-Zellen in vivo. Die Untersuchungen sollen als Basis für die Entwicklung einer klinischen Vakzinierungsstrategie oder zellulär-adoptiver Immuntherapie für Patienten, die nach Abschluss einer zytostatischen Hochdosistherapie in Remission sind, dienen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Hartmut Goldschmidt