Rückkehrstipendium

• Antragstellerin: Dr. Isabell Cordts, von 4/2024 bis 9/2024
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung in 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542485510

Das motorische Spektrum der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) reicht von einer primären Beteiligung des ersten Motoneurons bis zu einer vordergründigen Affektion des zweiten Motoneurons, repräsentiert durch die primäre Lateralsklerose (PLS) bzw. die progressive Muskelatrophie (PMA). Darüber hinaus gibt es erhebliche klinische, genetische und pathologische Überschneidungen zwischen ALS und der frontotemporalen Demenz (FTD). Um die Pathophysiologie dieser Krankheitsentitäten zu verstehen und therapeutische Strategien zu entwickeln, ist das Aufdecken genetischer Faktoren, welche für die beträchtliche phänotypische Variabilität der ALS und verwandter Erkrankungen verantwortlich sind, von entscheidender Bedeutung. Das primäre Forschungsziel dieses Projektes ist es, genetische Veränderungen und Transkriptvarianten zu identifizieren, die zur Entstehung der PLS/PMA bzw. FTD (vs. klassischer ALS) beitragen könnten. Vor diesem Hintergrund werden wir verschiedene Short- und Long-Read-Sequenzierungsexperimente sowohl an betroffenen Hirnregionen als auch im Blut durchführen und dabei Patienten mit variabler Beteiligung des ersten und zweiten Motoneurons sowie kognitiven Einschränkungen vergleichen. Eingesetzt wird eine hochinnovative Long-Read-RNA-Sequenzierungstechnologie (Iso-Seq), um das Transkriptom in voller Länge zu erfassen. Zunächst werden wir den motorischen Kortex einer einzigartigen Kohorte von Patienten mit neuropathologischer Diagnose einer PLS (n=20), klassischer ALS (n=20) und PMA (n=20) untersuchen, um neue, aberrant gespleißte und/oder krankheitsspezifische Transkripte aufzudecken. Diese Daten werden eine laufende Long-Read-RNA-Sequenzierungsstudie komplementieren, bei der Blutproben einer klinischen PLS/ALS/PMA-Kohorte analysiert werden. Zudem werden wir zur Identifizierung von genetischen Treibern der FTD einen bestehenden Short-Read-RNA-Seq-Datensatz für den Frontalkortex und das Kleinhirn nutzen und durch Iso-Seq-Experimente für beide Regionen erweitern. Insgesamt werden diese Studien Kandidaten aufdecken, die wir in einer großen Sammlung klinischer und pathologischer Proben, einschließlich Bioflüssigkeiten und Hirngewebe, validieren, replizieren und weiter untersuchen werden. Die angestrebten Experimente verfolgen das Ziel neuartige Krankheitsmodifikatoren, Biomarker und/oder therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren. Von besonderer Bedeutung für dieses Projekt ist, dass meine Mentorin, Dr. Van Blitterswijk, über umfangreiche Erfahrung in der Durchführung genetischer/genomischer/transkriptomischer Studien verfügt. Insbesondere hat ihr Labor bereits groß angelegte Short-Read-RNA-Sequenzierungsstudien durchgeführt; zudem leitet sie derzeit mehrere Long-Read-RNA- und DNA-Sequenzierungsstudien. Somit kann das vorgeschlagene Projekt auf diese Datensätze aufbauen und die Vorteile optimierter Methoden und Analysepipelines nutzen.

• DFG-Verfahren: WBP Rückkehrstipendium
• Gastgeber: Professor Dr. Bernhard Hemmer