Studien zur Unterstützung der Eimeria bovis-Makromerontenbildung in infizierten Wirtszellen über TNT-vermittelten Mitochondrientransfer von Nachbarzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anja Taubert
• Fachliche Zuordnung: Tiermedizin ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542529445

Eimeria bovis ist ein global vorkommender, strikt intrazellulärer Parasit, der schwerwiegende Darminfektionen bei Kälbern induzieren kann und so nicht nur die individuelle Tiergesundheit, sondern auch die Profitabilität von Kälberhaltungen advers beeinflusst. Im Wirtstier werden über ca. drei Wochen sog. Makromeronten von z. T. erheblicher Größe (bis 400 µm) mit bis zu 140.000 Merozoiten I in Endothelzellen gebildet. Bei dieser langandauernden und hohen Proliferationsleistung erscheint es nahezu unmöglich, die parasitären metabolisch-energetischen Bedürfnisse über eine Wirtszelle allein zu befriedigen. In diesem Kontext konnten wir belegen, dass E. bovis-infizierte Endothelzellen tatsächlich eine kritische metabolische Ausbeutung erfahren, die in einer massiven Erschöpfung der Zelle und stress-induzierter prämaturer Seneszenz mündet. Es ist bekannt, dass Zellstress zur vermehrten Bildung sog. “Tunneling Nanotubes” (TNTs) führt, dünner und langer Membranprotusionen, die einen Austausch von Molekülen und Organellen zwischen Zellen ermöglichen. Dass geschädigte seneszente Endothelzellen über eine Mitochondrien-Spende benachbarter Zellen geheilt werden können, wurde bereits belegt. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass eine Anreicherung nicht-infizierter Nachbarzellen um Makromeronten-tragende Wirtszellen (MTWZ) herum stattfindet. Daher wollen wir diesem Projekt der Frage nachgehen, ob die Akkumulation von Nachbarzellen mit den entwicklungsbedingten, molekular-energetischen Anforderungen der E. bovis-infizierten Wirtszelle zusammenhängt und ob TNT-basierte Versorgungsmechanismen seitens der Nachbarzellen die Bedürfnisse von MTWZ kompensieren. Entsprechend wollen wir hier untersuchen, ob E. bovis-Infektionen die TNT-Bildung induzieren und ob eine artifizielle Stimulation oder Hemmung von TNTs die Merozoiten I-Produktion beeinflusst. Da wir bereits eine Dysfunktionen von Mitochondrien in infizierten Wirtsellen belegen konnten, soll zudem untersucht werden, ob Nachbarzellen Mitochondrien und Lysosomen (diese werden für die Degradation defekter Mitochondrien benötigt) spenden oder ggf. auch zur Transmitophagie aufnehmen und damit dazu beitragen, dass MTWZ wieder einen funktiontionellen Zustand erreichen, der die erfolgreiche Produktion von Merozoiten I erlaubt. Außerdem sollen Expressionsprofile zu ausgewählten Molekülen, die im TNT-basierten Mitochondrientransfer eingebunden sind, erstellt werden und untersucht werden, ob das Sekretom E. bovis-infizierter Wirtszellen ebenfalls die benannten Mechanismen beeinflusst. Hierbei soll auch die Rolle extrazellulärer Vesikel berücksichtigt werden. Da periphere endotheliale Vorläuferzellen über herausragende Fähigkeiten zur TNT-basierten Mitochondrien-Spende verfügen, soll zudem überprüft werden, ob dieser Zelltypus von E. bovis-infizierten Zellen angelockt wird und die Wirtszellerholung über Mitochondrientransfer fördert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen