Molecular Pathogenesis of Hemangioblastoma of the central nervous system
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Durch die im Rahmen dieses Projekts gewonnenen Erkenntnisse hat sich ein neues Verständnis der Pathogenese von Hämangioblastomen ergeben. Zusammenfassend sind die folgenden wesentlichen Neuerungen zu nennen: 1. Hämangioblastome entstehen aus multipotenten embryonalen Stammzellen, den erst kürzlich identifizierten Hämangioblasten. Bisher war eine Vielzahl anderer Zellen als Ursprung dieser Tumoren angenommen worden. 2. Die Tatsache, dass Patienten, die an der VHL-Krankheit leiden, nur bestimmte Typen von Tumoren entwickeln und diese nur in einer hochselektiven Gruppe von Organen, kann durch die embryonale Verteilung der Ursprungszellen dieser Tumoren erklärt werden. Dieses Prinzip könnte auch für andere erbliche Tumorsyndrome gelten. 3. Die Inaktivierung des VHL-Tumorsuppressorgens allein verursacht nicht die Bildung von Tumoren sondern die Ausbildung prä-neoplastischer Läsionen. 4. Die Enstehung der Tumoren erfolgt aus prä-neoplastischen Läsionen gesteuert durch molekulare Ereignisse, welche eventuell pharmakologisch beeinflussbar sind. 5. Unterschiedliche molekulare Ereignisse sind in der weiteren Progression der Tumoren involviert. Diese können eventuell pharmakologisch beeinflusst werden. Von möglichem Interesse für die Öffentlichkeit außerhalb des Forschungsgebietes könnte die Erklärung der Organverteilung der VHL-assoziieren Läsionen sein. Ein offenbar grundsätzliches biologisches Phänomen kann hierdurch erstmals erklärt werden: Bei allen bekannten erblichen Tumorsyndromen (Phakomatosen, u.a.) gibt es eine wesentliche Gemeinsamkeit: Es treten nur bestimmte Tumoren auf und diese immer nur in bestimmten Organen (Prinzip der Tumorselektivität und Organspezifität). Dieses grundsätzliche Prinzip konnte durch die bisherigen Modelle der Krebsforschung nicht erklärt werden. Ausgehend von der gängigen Theorie, dass die Inaktivierung beider Allele eines Tumorsuppressorgens die Tumorentstehung initiiert, müsste bei Patienten mit erblichen Tumorsyndromen, die eine Keimbahnmutation des entsprechenden Gens haben, eine Tumorenstehung in allen Organen möglich sein. Dies ist aber nicht der Fall. Warum also entwickeln Patenten mit der VHL-Krankheit Tumoren immer nur im Auge, Kleinhirn, Rückenmark, der Niere und wenigen anderen Organen. Es liegt offenbar ein hochselektiver bisher unerklärter biologischer Prozess zugrunde. Für diese bisher ungelöste Frage kann der Bewilligungsempfänger erstmals eine Hypothese anbieten: Die Tumoren enstehen aus embryonalen Zellen, die während der Embryonalentwicklung genau in den Organanlagen anzutreffen sind, in denen VHL-assoziierte Tumoren entstehen. Die Expression embryonaler Markerproteine in den Tumoren ist also nicht Folge einer Entdifferenzierung der Tumorzellen. Es ist vielmehr so, dass die Tumoren von Zellen abstammen, die in der Embryonalentwicklung stecken geblieben sind und nie ausdifferenziert waren. Nachgewiesen ist es im Rahmen dieses Antrags für die Hämangioblastome, vorläufige Daten weisen aber darauf hin, dass dies auch für die anderen VHL-assoziierten Tumoren gilt. Dieses Prinzip könnte auch für andere Tumorsyndrome anwendbar sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Edema is a precursor to central nervous system peritumoral cyst formation. Annals of Neurology, 58: 392-399, 2005
Lonser, R. R., Vortmeyer, A. O., Butman, J. A., Glasker, S., Finn, M. A., Ammerman, J. M., Merrill, J. M., Edwards, N. A., Zhuang, Z., and Oldfield, E. H.
- Effects of VHL Deficiency on Endolymphatic Duct and Sac. Cancer Research, 65: 10847-10853, 2005
Glasker, S., Lonser, R. R., Tran, M. G., Ikejiri, B., Butman, J. A., Zeng, W., Maxwell, P. H., Zhuang, Z., Oldfield, E. H., and Vortmeyer, A. O.
- Epididymal cystadenomas and epithelial tumorlets: Effects of VHL deficiency on human epididymis. J Pathol, 210: 32-41, 2006
Glasker, S., Tran, M. G., Shively, S. B., Ikejiri, B., Lonser, R. R., Maxwell, P. H., Zhuang, Z., Oldfield, E. H., and Vortmeyer, A. O.
- Evolution of VHL tumorigenesis in nerve root tissue. J Pathol, 210: 374-382, 2006
Vortmeyer, A. O., Tran, M., Zeng, W., Glasker, S., Riley, C., Tsokos, M., Ikejiri, B., Merrill, M. J., Raffeld, M., Zhuang, Z., Lonser, R. R., Maxwell, P. H., and Oldfield, E. H.
- Hemangioblastomas share protein expression with embryonal hemangioblast progenitor cell. Cancer Research, 66: 4167-4172, 2006
Glasker, S., Li, J., Xia, J. B., Okamoto, H., Zeng, W., Lonser, R. R., Zhuang, Z., Oldfield, E. H., and Vortmeyer, A. O.
- Proteomic analysis of hemangioblastoma cyst fluid. Cancer Biol Ther, 5: 549- 553, 2006
Glasker, S., Vortmeyer, A. O., Lonser, R. R., Lubensky, I. A., Okamoto, H., Xia, J. B., Li, J., Milne, E., Kowalak, J. A., Oldfield, E. H., and Zhuang, Z.
- Second hit deletion size in von Hippel-Lindau disease. Annals of Neurology, 59: 105-110, 2006
Glasker, S., Sohn, T. S., Okamoto, H., Li, J., Lonser, R. R., Oldfield, E. H., Vortmeyer, A. O., and Zhuang, Z.
- Proteomic profiling ? a novel method for differential diagnosis? Cancer Biol Ther, 6: 343-345, 2007
Glasker, S., Lonser, R. R., Okamoto, H., Li, J., Jaffe, H., Oldfield, E. H., Zhuang, Z., and Vortmeyer, A. O.
