Die Pathogenese der chronischen Lebererkrankung bei Mukoviszidose
Final Report Abstract
An einem Mausmodell mit der Mutation dF508 konnte eine Leberschädigung im Sinne einer milden Cholangiopathie gezeigt werden. Ebenfalls konnten wir mit derselben Mutation eine leicht erhöhte Calzium- und Eisendeposition in den Cholangiozyten nachweisen, eine erhöhte Ausscheidung von Gallensäuren im Stuhl als Hinweis auf eine gestörte Gallensäurenrückresorption, und eine erhöhte Bilirubinausscheidung durch die Galle und damit einen enterohepatischer Kreislauf von Bilirubin. Des Weiteren konnte unsere Arbeitsgruppe anhand der CF-Mäuse eine Verschiebung der Zusammensetzung der Gallensäuren zugunsten der eher toxischen, hydrophoben Gallensäuren zeigen. Die Untersuchung der Gallenblasen von CF-Mäusen zeigte im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollmäusen eine vermehrte Füllung, einen niedrigeren pH-Wert und das Auftreten von Pigmentgallensteinen. Weiterhin wurde gefunden, dass der enterale Gallensäurenverlust eher Folge eines erniedrigten pH-Wertes ist, der die Sensitivität des Slc102-Rezeptors vermindert, nicht einer Herunterregulation des intestinalen Gallensäurerezeptors Slc10a2. Diese Ergebnisse geben erstmals Aufschluss über den Pathomechanismus und Verlauf der CF-Lebererkrankung und eröffnen therapeutische und präventive Optionen. An eine Mausmodell mit Gallensäureverlustsyndrom (Slc10a2-/-) konnte in einem Nebenprojekt eine Verminderung der Gallenblasenfüllung gezeigt werden. Eine mögliche Erklärung für das verminderte Gallenblasenvolumen bei diesen Mäusen wäre eine verminderte Fgf 15-Expression in der lleumschleimhaut. In der Tat konnten wir in einer Pilotstudie zeigen, dass in diesem Mausmodell die Fgf 15-Expression ca. 8Ofach erniedrigt ist. Darüberhinaus konnten wir keinen Hinweis für einen erhöhten enterohepatischen Kreislauf des Bilirubins finden, den wir uns mit einer gemessenen erhöhten intestinalen Transitzeit erklären. Wir erhoffen uns hierbei Anwendungen für andere Erkrankungen mit Gallensäureverlustsyndrom - nicht nur bei den eher seltenen Erkrankungen mit intraktablen Diarrhöen bei Mutationen des Slc10a2-Rezeptors, sondern auch bei Erkrankungen wie chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder Kurzdarmsyndrom, bei denen das Gallensäureverlustsyndrom eine häufige Komplikation ist.
Publications
-
3-Hydroxyglutaric acid fails to affect the viability of primary neuronal rat cells. Neurobiology of Disease 2004; 16 (3): 581- 4
Freudenberg F, Lukacs Z, Ullrich K
-
Hepatobiliary manifestations in inflammatory bowel disease. In: Blumberg RS, Gangl A, Manns MP, Tilg H, Zeitz M eds. Kluwer, Dordrecht, 2005 (Chapter 17, pp. 165-176)
Freudenberg F and Carey MC
-
Biliary lipid and bile salt molecular changes contributing to liver disease in a cystic fibrosis (CF) mouse model. The Liver Meeting 2006; The 57th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, MA, USA, Oct. 27-31, 2006
Freudenberg F, Yu BB, Biddinger SB, Leonard MR, Carey MC
-
Endothelial effects of 3-hydroxyglutaric acid: implications for glutaric aciduria type I. Pediatric Research 2006; 59 (2): 196-202
Mühlhausen C, Ott N, Chalajour F, Tilki D, Freudenberg F, Shahhossini M, Thiem J, Ullrich K, Braulke T, Ergun S
-
No evidence for enterohepatic cycling (EHC) of bilirubin in the Slc10a2 (Asbt/lbat)-/- mouse. Digestive Disease Week and the 107th Annual Meeting of the American Gastroenterological Association Institute, Los Angeles, CA, USA, May 20-24, 2006. Gastroenterology 2006; 130 (4), Suppl2,M1823(A-376)
Freudenberg F, Xie M, Yu BB, Dawson PA, Leonard MR, Carey MC
-
Pathophysiology of hepatobiliary disease in cystic fibrosis (CF) employing a ΔF508 mouse model. Digestive Disease Week and the 107th Annual Meeting of the American Gastroenterological Association Institute, Los Angeles, CA, USA, 20.-24.5.2006. Gastroenterology 2006; 130 (4), Suppl 2, M2170 (A-427)
Freudenberg F, Glickman JN, Yu BB, Leonard MR, Carey MC
-
Biliary lipid and bile salt molecular changes contributing to liver disease in a cystic fibrosis (CF) mouse model. Young Investigator Forum der European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Spitzingsee, Deutschland, Apr. 19-22, 2007
Freudenberg F
