Funktionelle Bildgebung und Methoden zur Verlaufskontrolle mit MRT und PET als Basis für eine individuell adaptierte Dosiseskalation in der Strahlentherapie

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Alber
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5426735

• Erstellungsjahr: 2010

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Tumorhypoxie ist einer der maßgeblichen Faktoren, die zu einer verminderten Sensitivität eines Tumors gegenüber einer Strahlentherapie führen. Seit einiger Zeit besteht die Möglichkeit einer nicht-invasiven Hypoxiebildgebung in der Positronen-Emissions-Tomografie (PET). Hierzu wird in der Regel der spezielle, hypoxie-empfindliche Tracer [18]F-Fluor-Mosonidazol (FMISO) als Biomarker verwendet. Im Rahmen dieses Projektes wurde zunächst ein kinetisches Modell zur Analyse von dynamischen FMISO PET Zeitaktivitätskurven (ZAK) entwickelt. Bei diesem Modell handelt es sich um ein 2-Kompartment-Modell, das speziell an die Eigenschaften von FMISO angepaßt wurde. Mit einer Referenz-Gewebe-Methode wird die Blut-Input-Funktion aus nichthypoxischen Tumorbereichen abgeschätzt und dann zur voxelweisen Auswertung der ZAK verwendet. Das kinetische Modell erlaubt eine Bestimmung der lokalen Hypoxie- und Perfusionsparameter im Tumor eines Patienten. Mithilfe dieses Modells wurden die dynamischen FMISO PET Daten von ca. 20 Hals-Nasen-Ohren (HNO) Patienten ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass das Modell in der Lage ist, alle beobachtbaren Formen von ZAK zu modellieren. Außerdem wurden für alle Datensätze Hypoxie-Perfusions-Diagramme erstellt, diese haben sich als hinreichend gute Form der Darstellung der zwei wichtigen Parameter erwiesen. In einer statistischen Auswertung konnte anschließend gezeigt werden, dass ausschließlich eine Kombination aus den zwei Parametern der kinetischen Analyse, Hypoxie und Perfusion, eine prognostischen Aussage über den Erfolg einer Standardstrahlentherapie hat. Weiterhin wurde anhand von longitudinalen dynamischen FMISO PET Daten, die wiederholt im Verlauf der Strahlentherapie aufgenommen worden waren, die Dynamik der Tumoroxigenierung, bzw. der Reoxigenierung untersucht. Die Auswertung dieser Daten anhand des entwickelten Kompartmentmodells zeigte, dass eine Reoxigenierung im Verlauf der Strahlentherapie geschieht. Jedoch ist die Zeit bis zur vollständigen Reoxigenierung abhängig vom Grad der Hypoxie vor Beginn der Therapie. Im untersuchten Patientenkollektiv konnten drei Gruppen an Patienten unterschieden werden: (1) Patienten, die von Anfang an nur schwach hypoxisch waren und innerhalb der ersten Therapiewoche eine Reoxigenierung erfahren haben und insgesamt sehr gut auf eine Standardtherapie ansprachen. (2) Andere Patienten jedoch zeigten vor Beginn der Strahlentherapie moderat hypoxische Tumoren, die eine Reoxigenierungszeit von 2-3 Wochen erforderten, hier war auch ein moderater Therapieerfolg zu sehen (ca. 50%). (3) Im Gegensatz dazu konnten auch Patienten identifiziert werden, die extrem hypoxisch und äußerst schlecht perfundierte Tumoren hatten. Diese konnten mit einer Standard-Strahlentherapie von 70 Gy nicht geheilt werden, was potenziell auf eine Reoxigenierungszeit von 5 Wochen und länger zurückzuführen ist. Auf der Basis dieser Resultate wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung entwickelt, die zusätzlich zur verabreichten Dosis auch eine Funktion eines Malignitätsindexes, einer Kombination aus Hypoxie- und Perfusionsparameter, ist. Diese TCP (tumour control probability) Funktion wurde mit den Outcome-Daten von 15 HNO-Patienten kalibriert. Mithilfe dieses TCP-Modells ist es nun prinzipiell möglich, eine graduelle Dosisverschreibung entsprechend der lokalen FMISO ZAK vorzunehmen. In einem letzten Teilprojekt wurden zwei Planungsstudien durchgeführt, um das Potenzial einer individuell adaptierten Hypoxie-Dosiseskalation zu untersuchen. Zunächst wurden in einer ersten Planungsstudie die Erfolgsaussichten für verschiedene denkbare Strategien der Dosiseskalation untersucht. Hierzu wurden intensitätsmodulierte Photonen-Bestrahlungspläne a (IMRT) für drei verschiedene Szenarien erstellt: (1) Standard IMRT mit 70 Gy Gesamtdosis im Tumor, (2) ein homogener Dosisboost von 10% auf das metabolische Volumen und (3) eine lokal variierende Dosiseskalation abhängig vom dynamischen FMISO PET Signal. Es zeigte sich, dass ein gezielter Boost auf hypoxische Bereich im Sinne einer Erhöhung der lokalen Kontrolle hochwirksam sein sollte. Eine zweite Planungsstudie verglich die Applikation einer graduellen Dosiseskalation mit unterschiedlichen modernen Bestrahlungstechniken: IMRT mit Photonen, Tomotherapie (HTT) und die intensitätsmodulierte Protonentherapie (IMPT). IMRT und HTT schnitten sowohl bezüglich der Targetdosis als auch der Risikoorganbelastung vergleichbar ab. Für IMPT konnte gezeigt werden, dass aufgrund der größeren Dosisgradienten höhere Dosiseskalationen für kleine Volumina durchgeführt werden können. Außerdem ist mit Protonen eine bessere Schonung der umgebenden Gewebe möglich. Nicht untersucht wurden bislang jedoch Störeinflüße, wie zum Beispiel die Lagerungs- und Bewegungsunsicherheit auf die reale Dosisverteilung bei physiologisch konformaler Strahlentherapie.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Automatic modelling of rigid and non-rigid setup inaccuracies for precise head and neck treatments. Radiother Oncol 2004; 73 (Suppl. 1): S215
  Birkner M and Nüsslin F
  
• Quantification of tumour hypoxia by [18F]-Fmiso PET and the correlation to treatment outcome. Radiother Oncol 2004; 73 (Suppl. 1): S173
  Thorwarth D and Alber M
  
• A kinetic model for dynamic [18 F]-Fmiso PET data to analyse tumour hypoxia. Phys Med Biol 2005; 50: 2209-2224
  Thorwarth D, Eschmann S-M, Paulsen F and Alber M
  
• A Method for Modeling Individual Patient Geometric Variation: Implementation and Evaluation. Medical Physics 2005; 32(6): 2143
  Söhn M, Birkner, Yan D and Alber M
  
• Automatic deformable registration of the lung for 4D respiratory correlated CT (RCCT) datasets. Radiother Oncol 2005; 76 (Suppl. 2): S59
  Söhn M, Birkner, Yan D, Mageras G and Alber M
  
• Dynamic 18 F- Fluoromisonidazole PET Correlates with Radiation Treatment Outcome in Head-and- Neck Cancer. BMC Cancer 2005; 5: 152
  Thorwarth D, Eschmann S-M, Scheiderbauer J, Paulsen F and Alber M
  
• Hypoxia Dose Painting for Head-and-Neck Cancer on the basis of dynamic Fmiso PET. Radiother Oncol 2005; 76 (Suppl. 2): S53
  Thorwarth D and Alber M
  
• A hypoxia dose escalation planning study for head-and-neck cancer based on functional FDG and FMISO PET imaging. Radiother Oncol 2006; 81 (Suppl. 1): S203
  Thorwarth D, Eschmann S-M, Paulsen F and Alber M
  
• A study of pre-treatment hypoxia and reoxygenation with functional FDG and FMISO PET imaging and its correlation to radiotherapy treatment outcome. Radiother Oncol 2006; 78 (Suppl. 1): S56
  Thorwarth D and Alber M
  
• Combined uptake of [18 F]FDG and [18 F]FMISO correlates with radiation therapy outcome in head-and-neck cancer patients. Radiother Oncol 2006; 80: 151-156
  Thorwarth D, Eschmann S-M, Holzner F, Paulsen F and Alber M
  
• Hypoxia dose painting based on functional [18F]-FMISO imaging with PET. Medizinische Physik 2006, 258
  Thorwarth D
  
• Hypoxia Dose Painting Based on Functional FMISO PET Imaging for Head-and-Neck Cancer Patients: A Feasibility Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66(3) (Suppl. 1): S186
  Thorwarth D, Eschmann S-M, Paulsen F and Alber M
  
• A Model of Reoxygenation Dynamics of Head-and-Neck Tumors based on serial 18F-Fluoromisonidazole Positron Emission Tomography Investigations. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(2): 515-521
  Thorwarth D, Eschmann S-M, Paulsen F and Alber M
  
• Analysis of the rigid and deformable component of setup inaccuracies on portal images in head and neck radiotherapy. Phys Med Biol 2007; 52(18), 5721-5733
  Birkner M, Thorwarth D, Poser A, Ammazzalorso F and Alber M
  
• Assessing rigid and deformable components of head-and-neck patient setup inaccuracies through piecewise deformable registration of a set of portal images. Radiother Oncol 2007; 84 (Suppl. 1): S45
  Ammazzalorso F, Birkner M, Thorwarth D and Alber M
  
• Biologically Adapted Radiotherapy on the Basis of Hypoxia Imaging with FMISO PET. Radiother Oncol 2007; 84 (Suppl. 1): S87
  Thorwarth D and Alber M
  
• Fast intra- and intermodal deformable registration based on local subvolume matching. Radiother Oncol 2007; 84 (Suppl. 1): S109
  Söhn M, Scheel V and Alber M
  
• Hypoxia Dose Painting by Numbers: A Planning Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(1): 291-300
  Thorwarth D, Eschmann S-M, Paulsen F and Alber M
  
• Dose painting with IMPT, helical tomotherapy and IMXT: A dosimetric comparison. Radiother Oncol 2008; 86, 30-34
  Thorwarth D, Soukup M, Alber M
  
• Funktionelle Hypoxie-Bildgebung mit FMISO PET zur Individualisierung der Strahlentherapie. Z Med Phys 2008; 18, 43-50
  Thorwarth D, Alber M
  
• Model-Independent, Multi-Modality Deformable Image Registration by Local Matching of Anatomical Features and Minimization of Elastic Energy. Med Phys 2008; 35(3), 866-878
  Söhn M, Birkner M, Chi Y, Wang J, Yan D, Berger B and Alber M
  
• Simulation of hypoxia PET tracer dynamics based on tumour tissue microsections. Radiother Oncol 2010; 94 (Suppl. 1): S6
  Mönnich D, Thorwarth D, Troost E, Kaanders J, Oyen W and Alber M