Funktionelle Bildgebung und Methoden zur Verlaufskontrolle mit MRT und PET als Basis für eine individuell adaptierte Dosiseskalation in der Strahlentherapie

• Applicant: Professor Dr. Markus Alber
• Subject Area: Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology ; Medical Physics, Biomedical Technology
• Term: from 2004 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5426735

• Final Report Year: 2010

Final Report Abstract

Tumorhypoxie ist einer der maßgeblichen Faktoren, die zu einer verminderten Sensitivität eines Tumors gegenüber einer Strahlentherapie führen. Seit einiger Zeit besteht die Möglichkeit einer nicht-invasiven Hypoxiebildgebung in der Positronen-Emissions-Tomografie (PET). Hierzu wird in der Regel der spezielle, hypoxie-empfindliche Tracer [18]F-Fluor-Mosonidazol (FMISO) als Biomarker verwendet. Im Rahmen dieses Projektes wurde zunächst ein kinetisches Modell zur Analyse von dynamischen FMISO PET Zeitaktivitätskurven (ZAK) entwickelt. Bei diesem Modell handelt es sich um ein 2-Kompartment-Modell, das speziell an die Eigenschaften von FMISO angepaßt wurde. Mit einer Referenz-Gewebe-Methode wird die Blut-Input-Funktion aus nichthypoxischen Tumorbereichen abgeschätzt und dann zur voxelweisen Auswertung der ZAK verwendet. Das kinetische Modell erlaubt eine Bestimmung der lokalen Hypoxie- und Perfusionsparameter im Tumor eines Patienten. Mithilfe dieses Modells wurden die dynamischen FMISO PET Daten von ca. 20 Hals-Nasen-Ohren (HNO) Patienten ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass das Modell in der Lage ist, alle beobachtbaren Formen von ZAK zu modellieren. Außerdem wurden für alle Datensätze Hypoxie-Perfusions-Diagramme erstellt, diese haben sich als hinreichend gute Form der Darstellung der zwei wichtigen Parameter erwiesen. In einer statistischen Auswertung konnte anschließend gezeigt werden, dass ausschließlich eine Kombination aus den zwei Parametern der kinetischen Analyse, Hypoxie und Perfusion, eine prognostischen Aussage über den Erfolg einer Standardstrahlentherapie hat. Weiterhin wurde anhand von longitudinalen dynamischen FMISO PET Daten, die wiederholt im Verlauf der Strahlentherapie aufgenommen worden waren, die Dynamik der Tumoroxigenierung, bzw. der Reoxigenierung untersucht. Die Auswertung dieser Daten anhand des entwickelten Kompartmentmodells zeigte, dass eine Reoxigenierung im Verlauf der Strahlentherapie geschieht. Jedoch ist die Zeit bis zur vollständigen Reoxigenierung abhängig vom Grad der Hypoxie vor Beginn der Therapie. Im untersuchten Patientenkollektiv konnten drei Gruppen an Patienten unterschieden werden: (1) Patienten, die von Anfang an nur schwach hypoxisch waren und innerhalb der ersten Therapiewoche eine Reoxigenierung erfahren haben und insgesamt sehr gut auf eine Standardtherapie ansprachen. (2) Andere Patienten jedoch zeigten vor Beginn der Strahlentherapie moderat hypoxische Tumoren, die eine Reoxigenierungszeit von 2-3 Wochen erforderten, hier war auch ein moderater Therapieerfolg zu sehen (ca. 50%). (3) Im Gegensatz dazu konnten auch Patienten identifiziert werden, die extrem hypoxisch und äußerst schlecht perfundierte Tumoren hatten. Diese konnten mit einer Standard-Strahlentherapie von 70 Gy nicht geheilt werden, was potenziell auf eine Reoxigenierungszeit von 5 Wochen und länger zurückzuführen ist. Auf der Basis dieser Resultate wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung entwickelt, die zusätzlich zur verabreichten Dosis auch eine Funktion eines Malignitätsindexes, einer Kombination aus Hypoxie- und Perfusionsparameter, ist. Diese TCP (tumour control probability) Funktion wurde mit den Outcome-Daten von 15 HNO-Patienten kalibriert. Mithilfe dieses TCP-Modells ist es nun prinzipiell möglich, eine graduelle Dosisverschreibung entsprechend der lokalen FMISO ZAK vorzunehmen. In einem letzten Teilprojekt wurden zwei Planungsstudien durchgeführt, um das Potenzial einer individuell adaptierten Hypoxie-Dosiseskalation zu untersuchen. Zunächst wurden in einer ersten Planungsstudie die Erfolgsaussichten für verschiedene denkbare Strategien der Dosiseskalation untersucht. Hierzu wurden intensitätsmodulierte Photonen-Bestrahlungspläne a (IMRT) für drei verschiedene Szenarien erstellt: (1) Standard IMRT mit 70 Gy Gesamtdosis im Tumor, (2) ein homogener Dosisboost von 10% auf das metabolische Volumen und (3) eine lokal variierende Dosiseskalation abhängig vom dynamischen FMISO PET Signal. Es zeigte sich, dass ein gezielter Boost auf hypoxische Bereich im Sinne einer Erhöhung der lokalen Kontrolle hochwirksam sein sollte. Eine zweite Planungsstudie verglich die Applikation einer graduellen Dosiseskalation mit unterschiedlichen modernen Bestrahlungstechniken: IMRT mit Photonen, Tomotherapie (HTT) und die intensitätsmodulierte Protonentherapie (IMPT). IMRT und HTT schnitten sowohl bezüglich der Targetdosis als auch der Risikoorganbelastung vergleichbar ab. Für IMPT konnte gezeigt werden, dass aufgrund der größeren Dosisgradienten höhere Dosiseskalationen für kleine Volumina durchgeführt werden können. Außerdem ist mit Protonen eine bessere Schonung der umgebenden Gewebe möglich. Nicht untersucht wurden bislang jedoch Störeinflüße, wie zum Beispiel die Lagerungs- und Bewegungsunsicherheit auf die reale Dosisverteilung bei physiologisch konformaler Strahlentherapie.

Publications

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