Mechanismen des Gerinnungsstarts durch intravasalen Tissue Factor
Final Report Abstract
Unsere Untersuchungen zeigen, dass verschiedene Blutzellen den Gerinnungsinitiator TF präformiert enthalten können, wobei der zirkulierende TF nahezu ausschliesslich in funktionell inaktiver (kryptischer) Form vorliegt. In dem vorliegenden Projekt fanden wir, dass Eosinophile den höchsten Gehalt an präformiertem TF unter allen untersuchten Blutzellen aufweisen. TF wird nach Stimulation der Eosinophilen aus den spezifischen Granula an die Zelloberfläche transloziert. Während auch die prokoagulatorische TF-Aktivität der Eosinophilen verschlüsselt ist, ist der Eosinophilen-TF an einer bedeutenden nichtkoagulatorischen Funktion beteiligt, der transendothelialen Migration dieser Zellen. Ausgehend von der Bedeutung von aktivierten Plättchen für den Gerinnungsstart, untersuchten wir die molekulare Mechanismen der Entschlüsselung des zirkulierenden TF. Dabei fanden wir, dass TF durch die Thiol Isomerase PDI aktiviert wird. PDI stimuliert die TF-Aktivität offensichtlich über die Bildung einer Di sulfidbrücke zwischen den beiden redoxaktiven Cysteinen C186 und C209 in der extrazellulären Domäne von TF. Hingegen wird die Verschlüsselung von TF durch Bildung freier Thiole und gemischter Disulfide der erwähnten Cysteine ermöglicht. In vivo Studien zeigen, dass PDI an der verletzten Gefäßwandstelle freigesetzt wird und eine Stimulierung der TF-abhängigen Fibrinbildung ermöglicht. Dies deutet darauf hin, dass die Aktivierung von TF über einen posttranslationalen Disulfidaustausch in der extrazellulären Domäne des Proteins erfolgt.
Publications
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Engelmann, B. 2006. Initiation of coagulation by tissue factor carriers in blood. Blood Cells Mol Dis. 36:188-90.
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Moosbauer, C., Morgenstern, E., Cuvelier, S.L., Manukyan, D., Bidzhekov, K., Albrecht, S., Lohse, P., Patel, K.D., and Engelmann, B. 2007. Eosinophils are a major intravascular location for tissue factor storage and exposure. Blood. 109:995-1002.
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Reinhardt, C., von Brühl, M.-L., Manukyan, D., Grahl, L., Lorenz, M., Altmann, B., Dlugai, S., Hess, S., Konrad, L, Orschiedt, L., Mackman, N., Ruddock, L., Massberg, S., and Engelmann, B. 2008. Protein disulfide isomerase acts as an injury response signal that enhances fibrin generation via tissue factor activation. J. Clin. Inv. published online 2008 February 14. (Siehe online unter: doi: 10.1172/JCI32376)
