Untersuchungen zur selektiven Expression von Entzündungsgenen durch IL-1-abhängige Aktivierung des JNK Signalweges
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war die Aufklärung von unbekannten molekularen Signalpfaden sowie deren intrazellulären mechanistischen Verknüpfungen, die bei zellulären Entzündungsreaktionen ablaufen, welche durch das proinflammatorische Zytokin IL-1 stimuliert werden. Wir konnten zeigen, dass durch die Proteinkinasen TAK1 und JNK kernständige Signalkomplexe reguliert werden, die über das Enzym HDAC3 Acetylgruppen des Transkriptionsfaktors p65 NF-kB entfernen. Dieser Schritt ist notwendig für die vollständige Aktivierung von NF-kB und für die davon abhängige Expression von IL-1-regulierten Entzündungsfaktoren wie IL-8 und CXCL2. In einem weiteren Teil der Arbeiten identifizierten wir einen neuen Signalweg, bei dem JNK das Protein DCP1a an Serin 315 phosphoryliert. Diese Modifikation reguliert die Lokalisation von DCP1a in zytoplasmatischen Granula, sogenannten processing bodies, welche am Abbau von mRNAs beteiligt sind. Unveröffentlichte weitere Daten zeigen, dass das DCP1a Protein zusätzlich noch durch Ubiquitinketten modifiziert wird. Die kombinatorische Phosphorylierung und Ubiquitinylierung fungiert offenbar als ein zusätzlicher Schaltmechanismus, durch den DCP1a Funktionen bei Entzündungsreaktionen kontrolliert werden können. Auf der Basis der molekularen Befunde wurden DCP1a-defiziente transgene Mäuse generiert, deren Phänotyp zurzeit untersucht wird. In weiteren Experimenten wurden zusätzlich Signalkomponenten für TAK1 identifiziert und auch gezeigt, dass die Zellzyklus Kinase CDK6 den p65 NF-kB Transkriptionsfaktor phosphorylieren kann. Um der Komplexität des IL-1 Signalsystems besser gerecht werden zu können, haben wir unsere eigenen Befunde und die in der Literatur hinterlegten in eine IL-1 Signaltransduktionskarte integriert, die auch erste mathematische Modellierungen der Signalweiterleitung ermöglicht. Zusammengefasst zeigen diese Daten, wie fein und komplex die zelluläre Entzündungsreaktion kontrolliert und abgestimmt wird und dass unsere Verständnis hierzu immer noch limitiert ist. Die neu gefundenen Signalkomponenten und Regulationsmechanismen bieten allerdings innovative Angriffspunkte für zukünftige antientzündliche Therapiestrategien, die zur Behandlung von häufigen menschlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051847) - (2013). Regulation of TAK1/TAB1-mediated IL-1beta signaling by cytoplasmic PPARbeta/delta. PLoS. One. 8, e63011
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063011) - (2013). The coactivator role of histone deacetylase 3 in IL-1-signaling involves deacetylation of p65 NF-kappaB. Nucleic Acids Res. 41, 90-109
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/nar/gks916)
