Struktur-Funktions-Beziehungen der humanen Transporter für basische Aminosäuren: hCAT
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Arbeiten zeigen einen neuen Aspekt der CAT-Funktion: Neben der Plasmamembran scheinen sie auch in Lysosomen als Transporter für kationische Aminosäuren zu fungieren. Dies gilt Insbesondere für den bisherigen Waisen-Transporter SLC7A14. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob diese Funktion für die Substratversorgung der eNOS bzw. die Therapie von Cystinose-Patienten mit Cysteamin eine Rolle spielt. Weiterhin haben wir durch unsere Untersuchungen wichtige funktionelle Cysteinreste von hCAT-2A identifiziert, über die die Funktion des Transporter beeinflusst werden kann. Die Cystein-freie Mutante kann nun genutzt werden, um weiterhin Funktionsweise und Struktur dieses Transporters aufklären zu können. Diese Analysen sind wichtig für die Suche nach Inhibitoren, essentiellen Werkzeugen, um die physiologische Funktion der Transporter zu erforschen. Mit der Entdeckung, dass die RhoGTPasen Cdc42 und Rac1 an der PKC-vermittelten Internalisierung der CAT-Proteine beteiligt sind, haben wir wichtige Komponenten in der Regulation der subzellulären Verteilung der CAT-Proteine identifiziert. Dies ist ein wesentlicher Beitrag zu einem besseren Verständnis für die Regulation dieser Transporter.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008). 6-mercaptopurine and 9-(2-phosphonyl-methoxyethyl) adenine (PMEA) transport altered by two missense mutations in the drug transporter gene ABCC4. Hum Mutat 29: 659-669
Janke D, Mehralivand S, Strand D, Godtel-Armbrust U, Habermeier A, Gradhand U, Fischer C, Toliat MR, Fritz P, Zanger UM, Schwab M, Fromm MF, Nurnberg P, Wojnowski L, Closs EI, Lang T
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(2008). In human endothelial cells rapamycin causes mTORC2 inhibition and impairs cell viability and function. Cardiovasc Res 78: 563-571
Barilli A, Visigalli R, Sala R, Gazzola GC, Parolari A, Tremoli E, Bonomini S, Simon A, Closs EI, Dall'asta V, Bussolati O
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(2009). Arginine transport in human erythroid cells: discrimination of CAT1 and 4F2hc/y(+)LAT2 roles. Pflugers Arch 458: 1163-1173
Rotoli BM, Closs EI, Barilli A, Visigalli R, Simon A, Habermeier A, Bianchi N, Gambari R, Gazzola GC, Bussolati O, Dall'asta V
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(2009). Paradoxical effect of L-arginine: acceleration of endothelial cell senescence. Biochem Biophys Res Commun 386: 650-655
Scalera F, Closs EI, Flick E, Martens-Lobenhoffer J, Boissel J-P, Lendeckel U, Heimburg A, and Bode-Böger SM
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(2010). Polyamines Impair Immunity to Helicobacter pylori by Inhibiting L-Arginine Uptake Required for Nitric Oxide Production. Gastroenterology 139: 1686-1698
Chaturvedi R, Asim M, Hoge S, Lewis ND, Singh K, Barry DP, de Sablet T, Piazuelo MB, Sarvaria AR, Cheng Y, Closs EI, Casero RA, Jr., Gobert AP, Wilson KT
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(2011). Protein kinase C dependent ubiquitination and clathrin-mediated endocytosis of the cationic amino acid transporter CAT-1. J Biol Chem 286, 8697-8706
Vina-Vilaseca A, Bender-Sigel J, Sorkina T, Closs EI, and Sorkin A
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(2011). Relative contribution of different L-arginine sources to the substrate supply of endothelial nitric oxide synthase. J Mol Cell Cardiol 51: 855-861
Karbach S, Simon A, Slenzka A, Jaenecke I, Habermeier A, Martine U, Förstermann U, and Closs EI
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(2012). A chimera carrying the functional domain of the orphan protein SLC7A14 in the backbone of SLC7A2 mediates transstimulated arginine transport. J Biol Chem 287:, 30853–30860
Jaenecke I, Boissel JP, Lemke M, Rupp J, Gasnier B, and Closs EI
