Modulation der Autophagie durch Atg9a-bindende kamelide Nanobodies, zur selektiven Förderung der Stressresistenz

• Antragsteller: Dr. Nils Gassen; Privatdozent Mathias V. Schmidt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Biologische Psychologie und Kognitive Neurowissenschaften ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542802080

Psychische Erkrankungen sind in unserer Gesellschaft weit verbreitet. Sie belasten nicht nur die Betroffenen, sondern auch ihr soziales Umfeld, die Gesundheitssysteme und die Wirtschaft. Gegenwärtige pharmakologische und psychologische Behandlungen sind oft unzureichend in ihrer Wirksamkeit und basieren größtenteils auf Trial-and-Error, wobei ein nicht vernachlässigbarer Anteil von Patienten trotz Behandlungen weiterhin unter klinischen Symptomen leidet. Insbesondere gibt es derzeit keine biologisch fundierte Strategie für das, um die individuelle Stressbelastbarkeit proaktiv zu erhöhen und die Entwicklung psychischer Erkrankungen nach Stressexposition zu vermindern.Autophagie ist ein evolutionär konservierter, zellulärer Recyclingprozess, der an der Überwachung und der Instandhaltung von Proteinen und Organellen beteiligt ist, wodurch die zelluläre Homöostase und Funktion aufrechterhalten werden. Besonders interessant ist, dass die Autophagie und ihr Regulationsmechanismus mit stressbedingten Störungen und der psychischen Gesundheit in Verbindung gebracht wird. Folglich haben genomweite und proteomweite Assoziationsstudien, signifikante Fehlregulationen von Autophagie-bezogenen Signalwegen bei verschiedenen Stresserkrankungen aufgezeigt. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse wurde bisher keine umfassende Analyse der Rolle der Autophagie bei Stress und stressbedingten psychischen Störungen sowie eine Untersuchung von Autophagie-induzierenden Interventionsstrategien durchgeführt.Basierend auf neueren Erkenntnissen Anderer und aufgrund unserer eigenen Ergebnisse hypothetisieren wir, dass eine Aktivierung der Autophagie durch transmembranes Atg9a, zur Förderung von Neuroplastizität und Stressbewältigungsmechanismen sowohl in vitro als auch in vivo, führen kann. Um die mechanistischen, funktionellen Effekte von Atg9a zu charakterisieren, werden wir zunächst eine multimodale Toolbox erstellen. Hierzu werden wir Atg9a-Knockouts und Atg9a-Überexpressionen in Zell- und Mausmodellen etablieren, um eine Atg9a-spezifische Modulation auf die Autophagieregulation, den Neurometabolismus und auf die neuronale Funktion hin überprüfen zu können. Diese maßgeschneiderten Atg9a-abhängigen Assays, werden im Weiteren zur detaillierten Charakterisierung auf neu entwickelte hochselektive Atg9a-Nanobodies (Atg9a-Nbs) angewendet. Die gezielte Aktivierung der Autophagie durch Atg9a-Nbs wird die einzigartige Gelegenheit bieten, Atg9a-vermittelte Wirkungen auf die Autophagie und wiederum ihre Auswirkungen auf die Stressresistenz zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden die Arbeitsgruppen von PI Gassen und PI Schmidt ihre Kräfte und ihre besondere Expertise in molekularen, zellulären, metabolischen, physiologischen und verhaltensbezogenen Ansätzen vereinen.Durch die Entwicklung von hoch selektive Atg9a-Nbs werden mögliche neuartige und biologisch-fundierte Behandlungsstrategien von Stress-assoziierten Erkrankungen aufgezeigt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen