Das Epigenom von CAR T-Zellen: Entschlüsselung und Reprogrammierung von CAR T-Zelldysfunktion

• Antragstellerin: Dr. Viktoria Blumenberg
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542884574

Der adoptive T-Zelltransfer hat die Therapie hämatologischer Neoplasien revolutioniert. Die Dysfunktion von CAR-T-Zellen konnte als zentraler Resistenzmechanismus identifiziert und mit geringen Ansprechraten assoziiert werden. Im Allgemeinen sind dysfunktionale T-Zellen durch genomweite epigenetische Veränderungen charakterisiert, welche durch Transkriptionsfaktoren und einen Chromatinumbau vermittelt werden. Es ist nicht bekannt, ob sich diese Erkenntnisse auf die zugelassenen CAR T-Zell-Produkte für das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom übertragen lassen: Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation zur Transkriptions- und epigenetischen Analyse auf Einzelzellebene wurden bisher nicht auf CD19-gerichtete CAR T-Zellen im klinischen Einsatz angewendet. Zudem sind epigenetische erschöpfungsspezifische Targets bisher nicht für die Reprogrammierung von CAR T-Zellen nutzbar gemacht worden. Ich vertrete die Hypothese auf, dass epigenetischen Veränderungen die Differenzierung von CAR T-Zellen zu klinisch relevanten dysfunktionalen Phänotypen bewirken. Das Arbeitsprogramm soll zum ersten Mal diese Linien dysfunktionaler CAR T-Zellen basierend auf der Expressionssignatur von immuninhibitorischen Rezeptoren, Genen und Transkriptionsfaktoren charakterisieren und eine neue Pipeline epigenetischer Targets produzieren. Darüber hinaus stelle ich die Hypothese auf, dass sich dysfunktionale CAR T-Zellen in vivo unzureichend vermehren und ein geringes zytotoxisches Potential aufweisen, welches zu einer klinisch insuffizienten Abtötung von Tumorzellen führt. Das zweite Ziel der Arbeit besteht darin, ob epigenetische dysfunktionale CAR T-Zellsignaturen mit dem Scheitern der CAR-T-Zell-Expansion und einer geringeren therapeutischen Wirksamkeit korrelieren. Diese Signaturen sollen auf ihre Eignung als "next-generation biomarker" für frühe therapeutische Interventionen geprüft werden. Auf der Grundlage dieser "Momentaufnahme" des "klinischen" Epigenoms von CAR-T-Zellen stelle ich die Hypothese auf, dass epigenetischen Veränderungen für eine rationale Manipulation von CAR-T-Zellen genutzt werden können. Das dritte Ziel des Arbeitsprogramms besteht darin, CAR T-Zellen epigenetisch so umzuprogrammieren, dass weniger klinisch relevante Differenzierung in dysfunktionale Phänotypen entsteht. Diese "next-generation" CAR T-Zellkonstrukte sollen für auf dem vorgeschlagenen Arbeitsprogramm aufbauende in vivo Versuche bereitgestellt werden. Das Erreichen dieser Ziele wird einen grundlegenden Einblick in das Netzwerk von Transkriptionsfaktoren geben, die die Dysfunktion von CAR T-Zellen in der klinischen Anwendung bewirken. Die Analyse dieser Differenzierungswege im Verlauf der Behandlung wird die Entwicklung personalisierter immune-monitoring Plattformen zur klinischen Entscheidungsfindung vorantreiben. Zudem wird die Umprogrammierung von CAR T-Zellen den Übergang von universellen CAR Konstrukten hin zu maßgeschneiderten personalisierten Zelltherapien beschleunigen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Marcela V. Maus, Ph.D.