Charakterisierung des Einflusses vom TNF-Rezeptor 2 auf die pro-inflammatorischen/pro-destruktiven Eigenschaften von synovialen Fibroblasten in der rheumatoiden Arthritis
Virologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dem Projekt sollte die Bedeutung des TNF-R2 für die TNF-α-induzierten proinflammatorischen und pro-destruktiven Eigenschaften in SFs charakterisiert werden. Mittels lentiviraler Überexpression konnte gezeigt werden, dass der TNF-R2 in RA-SFs zentrale pro-inflammatorische Signalwege beeinflusst und die Synthese von IL-6 und MMP-1 (aber nicht PGE2) reduziert. Diese Ergebnisse legen eine eher hemmendeWirkung von TNF-R2 auf die pro-inflammatorischen und pro-destruktiven Eigenschaften von RA-SFs nahe und und unterstützt damit Literaturbefunde einer protektiven Wirkung auf diese Zellen. Weiterhin konnte erstmalig gezeigt werden, dass RA-SFs die Isoform p38γ signifikant stärker exprimieren als OA-SFs. Diese erhöhte Expression der p38γ könnte zu der von uns beschriebenen partiellen Resistenz von RA-SFs gegen eine p38 Inhibierung beitragen, da bisher alle therapeutischen Ansätze zur Inhibierung des p38 Signalweges auf einer Inibierung der p38α und p38β beruhen und somit die Aktivität der p38γ nicht beeinflussen. Daneben konnte erstmalig gezeigt werden, dass in RA- und OA-SFs eine Wechselwirkung zwischen erkrankungsrelevanten MAPK-Signalwegen besteht. So wurde bei einer Inhibierung der p38 eine verstärkte Phosphorylierung der JNK beobachtet. Diese Wechselwirkung zwischen verschiedenen Signalwegen hat möglicherweise Auswirkungen auf therapeutische Ansätze, die auf einer selektiven Inhibierung einzelner Signalwege beruhen. Weiterhin konnte in dem Projekt erfolgreich eine Methode zur direkten Reinigung von SFs aus der Synovialmembran etabliert werden. Damit können nun Untersuchungen an pathogenetisch relevanten Zellen durchgeführt, die in ihren Eigenschaften dem in-vivo Phänotyp den RA-SFs ähneln. Die Daten zur Bedeutung des TNF-R2 in RA-SFs sollen durch weitere Experimente ergänzt und publiziert werden. Die neu etablierte Methode der direkten Reinigung von SFs aus der Synovialmembran soll in laufende Projekte der Arbeitsgruppe aufgenommen werden. Dabei sollen diese Zellen mit SFs verglichen werden, die über eine Reinigung mit anti-CD14 gekoppelter Magnetobeads erhalten wurden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Cross-talk between JNK and p38/ERK MAPKs in synovial fibroblasts. 36. Kongress der Gesellschaft für Rheumatologie, 24. – 27. September 2008, Berlin
Gandesiri M., Chakilam S., Kinne R., Kunisch E.
