Funktion des Coxsackie Adenovirus Rezeptors in der Tumorprogression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zelluläre Adhäsion und interzelluläre Erkennungsprozesse werden durch Proteine mit Immunglobulin-ähnlichen Domänen wie JAMs und CAMs (junctional / cellular adheasion molecules) vermittelt. Diese sind an den tight junctions der Zellmembran lokalisiert, bestehen aus einer cytoplasmatischen, einer transmembranalen und einer extrazellulären Domäne und besitzen die Fähigkeit zur Homo- und Heterodimerisierung. Der Coxsackie Adenovirus Rezeptor (CAR) besitzt einen äquivalenten Aufbau und ist sowohl ein viraler Rezeptor als auch ein Zeiladhäsionsprotein. Neben einem Volllängentranskript (CAR6/7) wurden bisher drei lösliche Spleißvarianten beschrieben (CAR2/7; CAR3/7; CAR4/7). Einige Studien weisen auf eine veränderte Expression der einzelnen Isoformen in der Tumorprogression hin. In Blasen- und Prostatakarzinomen wurde eine verringerte Expression des Volllängentranskripts nachgewiesen, in Ovarialkarzinomen ein Anstieg der Expression löslicher Isoformen. Für Zervixkarzinome sind bisher keine Daten zur Expression der einzelnen CAR Isoformen publiziert. Dieses Projekt befasste sich mit der Charakterisierung der CAR Expression in Mammakarzinomen mit unterschiedlichem Lymphknotenstatus und in verschiedenen Stadien der Zervixkarzinogenese. Nachdem keine Korrelation zwischen Nodalstatus und CAR Expression in Tumoren des Brustgewebes sowie deren Lymphknotenmetastasen nachweisbar war, entwickelten wir für Analysen auf RNA-Ebene eine spleißvariantenspezifische quantitative RealTime-PCR. Im Zuge dessen wurde eine bisher unbeschriebene membranständige Spleißvariante von CAR identifiziert, welcher im Vergleich zu CAR6/7 nur Exon 5 fehlt. Diese Isoform (CAR4/6) konnte sowohl in cDNA von Normalgeweben als auch in unterschiedlichen Tumorstadien der Zervixkarzinogenese nachgewiesen werden. Das Verhältnis von CAR4/6 zu CAR6/7 stieg mit fortschreitender Tumorprogression auf das bis zu 6fache. Zellproliferation und Invasion ließen sich durch Transfektion mit CAR4/6 signifikant steigern. Der Effekt durch das Volllängentranskript war weit weniger stark. Ein erhöhtes Wachstum von transfizierten Zellen im Weichagar konnte mit keiner Variante von CAR induziert werden. Diese Daten implizieren eine Rolle von CAR4/6 in der Tumorprogression. Eine weitere Charakterisierung auf in vitro und in vivo Ebene sowie an klinischem Gewebematerial könnte Aufschluss über die Funktion der von uns gefundenen, neuen CAR Isoform in der Tumorentstehung und -entwicklung geben und wird angestrebt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Coxsackie and Adenovirus Receptor promotes adenocarcinoma cell survival and is expressionally activated after transition from preneoplastic precursor lesions to invasive adenocarcinomas. Clin Cancer Res 2005 11:4316- 4320
A. Brüning, E. Stickeler, D. Diederich, L. Walz, H. Rohleder, K. Friese, I. B. Runnebaum
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Glucocorticoids Inhibit Cell Death in Ovarian Cancer and Up-regulate Caspase Inhibitor clAP2. Clin Cancer Res 2005;11: 6325-32
I. B. Runnebaum, A. Brüning
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Identifizierung einer neuen Spleißvariante des Coxsackie Adenovirus Rezeptors (CAR). 57. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe 16.09. - 19.09.2008 Hamburg, Deutschland
M. Orlamünder, L. Jansen, N. Häfner, M. Dürst, I. B. Runnebaum
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Identification and characterisation of CAR 4/6 as a new splice variant of the Coxsackie Adenovirus Receptor. 16. Internationales Treffen der Europäischen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie 11.10.- 14.10.2009 Belgrad, Serbien
M. Orlamünder, L. Jansen, N. Häfner, M. Dürst, I. B. Runnebaum
