Mechanismen der synaptischen Schädigung bei der Alzheimer-Krankheit

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter Edbauer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5431057

Alle bekannten familiären Formen der Alzheimer-Krankheit mit Demenz ab 3. bis 5. Dekade beruhen auf gesteigerter Produktion und/oder Ablagerung des 42 Aminosäuren langen Amyloid-b Peptides (Ab) in charakteristischen Plaques im Kortex. Trotzdem verschlechtert sich die Gedächtnisleistung meist vor Ablagerung der unlöslichen Plaques. Das Fortschreiten der Demenz korreliert deutlich besser mit der Gesamtmenge an Ab als mit der Plaque-Menge. Bisherige Forschung beschäftigte sich meist mit den unlöslichen Ab-Fibrillen und neuronalem Zelltod. Dieses Forschungsvorhaben soll dagegen die frühen Schädigungen durch lösliches Ab auf funktioneller und molekularer Ebene klären: Im Zentrum steht die gestörte Funktion und Plastizität der Synapsen bis zum Synapsen-Untergang. Ein neues transgenes Ratten-Modell für die Krankheit soll im Vergleich zu existierenden Mausmodellen neue Möglichkeiten für differenziertere Verhaltenstests und elektrophysiologische Messungen eröffnen. Induzierbare Expression des Ab-Vorläuferproteins APP soll die akuten synaptischen Defekte experimentell zugänglich machen und als Modell für Regnerationsmechansimen nach Ab-senkender Therapie dienen. Mit Affinitäts-Reinigung sollen Proteine identifziert werden, die im Gehirn Ab binden und so die toxischen Effekte vermitteln. Untersuchung des Proteoms der postsynaptischen Dichte von transgenen Mäusen soll pathophysiologische Mechanismen beim Fortschreiten der Krankheit aufdecken. An kultivierten Neuronen werden die Effekte von löslichem Ab auf Funktion, Signaltransduktion und Morphologie der Synapse in vitro untersucht.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Auslandsstipendien
• Beteiligte Person: Professor Dr. Morgan Sheng