Regulation und Modulation der unspezifischen und spezifischen Immunität in der murinen Leber durch das Hepatitis C Virus core Protein
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine Infektion mit dem hepatotropen Hepatitis C Virus (HCV) führt in der Mehrheit der Patienten zur Ausbildung einer chronischen Virusinfektion und einer chronischen Hepatitis. Voraussetzung für die Ausbildung einer chronischen Virusinfektion ist die Etablierung einer Viruspersistenz. Hierzu ist es notwendig, der Kontrolle durch das spezifische und unspezifische Immunsystem zu entgehen. Das Nukleokapsidprotein (Core Protein, HCVc) ist zwischen den verschiedenen Genotypen des HCV hoch konserviert und spielt eine zentrale Rolle in der Regulation und Modulation der zellulären Immunität. Ziel des Projekts war es, die Rolle des HCVc in der Regulation und Modulation der spezifischen und unspezifischen Immunantwort zu untersuchen. Hierzu verwendeten wir eine HCV-transgene Maus, die eine leber-spezifische Expression von HCVc aufweist. Des Weiteren verwendeten wir verschiedene in vitro Kokultursysteme zum „priming“ spezifischer T-Zellantworten durch primäre dendritische Zellen und Hepatozyten. In unserem Projekt konnten wir zeigen, dass sowohl die endogene Expression wie auch eine exogene Stimulation mit HCVc zu einer Modulation des Phänotyps und der Funktion Antigen-präsentierender dendritischer Zellen und Hepatozyten führt. Hierdurch kommt es zu einer Verminderung der spezifischen Aktivierung und Proliferation von CD4+ und CD8+ T-Zellen und zu einer Modulation des Zytokinprofils der T-Zellen mit einer verminderten Expression von Interferon gamma und einer vermehrten Expression von Interleukin- 10. Wir konnten weiterhin zeigen, dass HCVc zu einer Modulation und Verminderung der Aktivierung des Interferon-I Signalwegs führt. Hierdurch kommt es zu einer herabgesetzten unspezifischen Immunantwort und einer verminderten Akut-Phase- Reaktion in der Leber. Eine gleichzeitige Immunisierung gegen HCVc und anderen viralen Antigenen, wie dem HBsAg des Hepatitis B-Virus führt zu einer verminderten Bildung von T-Zellantworten gegenüber HBsAg. Verschiedene DNA-, Protein- und Peptid-basierte Immunisierungsansätze zur Durchbrechung der Toleranz gegenüber HCVc in der Leber führten bisher zu keinem Erfolg. In unserem Projekt haben wir sowohl in vivo wie auch in vitro neue Mechanismen der Modulation der spezifischen und unspezifischen Immunantwort durch HCVc aufzeigen können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Hepatitis C virus core protein impairs in vitro priming of specific T cell responses by dendritic cells and hepatocytes. J Hepatol. 2008 Jan;48(1):51-60
Zimmermann M, Flechsig C, La Monica N, Tripodi M, Adler G, Dikopoulos N
- Impaired interferon type I signalling in the liver modulates the hepatic acute phase response in hepatitis C virus transgenic mice. J Hepatol. 2009 Aug;51(2):271-8
Wegert M, La Monica N, Tripodi M, Adler G, Dikopoulos N
