Oxidierte Lysate zur Vakzinierung gegen Krebs in experimentellen Melanom-Modellen

• Antragstellerin: Dr. Ramona Clemen
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 543338827

Therapeutische Impfung zur Bekämpfung von Tumoren führt zu einem verbesserten klinischen Ergebnis durch Induktion und Proliferation antigenspezifischer T-Zellen zur Förderung einer Immunantwort. Dennoch besteht nach wie vor Optimierungsbedarf bei Anti-Melanom-Impfstoffen, wie die Ergebnisse abgebrochener Studien zeigen. Verschiedene Tumorentitäten zeigen unterschiedliche Immunogenität und das Melanom ist hochgradig immunogen, was durch die übermäßige Prävalenz somatischer Mutationen verursacht wird. Diese Mutationen können zur Bildung von Tumor-assoziierten Antigenen (TAA) und Neoantigenen führen, die durch die adaptive Immunität erkannt werden können und ein endogenes Tumorzell-Targeting initiieren. Studien haben gezeigt, dass die Immunisierung mit einzelnen Proteinen oder Multi-Peptid-Impfstoffen, vollständigen Tumorlysat-Impfstoffen oder gepulste Immunzellen die Immunisierung fördert und krebshemmende Wirkungen hat. Dennoch ist die klinische Ansprechraten verbesserungswürdig sind. Wir konnten zuvor zeigen, dass durch kaltes physikalisches Plasma erzeugte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) die Immunogenität von Proteinen erhöhen, und mit Plasma behandelte Tumore eine verstärkte Anti-Tumor-Immunantwort besitzen. Plasmainaktivierte Krebszellen weisen auf die Induktion eines immunogenen Zelltods hin und die Impfung mit oxidiertem Lysat schützte die Hälfte der Tiere vor Tumorwachstum. Unser Antrag skizziert eine Forschungsstrategie zum Verständnis und einer Verbessung des klinischen Ansatzes. Dies umfasst die Identifizierung oxidativer Proteinmodifikationen in Tumorlysaten und die Optimierung des Lysat-Impfstoffs durch Verwendung unterschiedlicher Gaszusammensetzungen und Mikrovesikelverpackungen. Neben der Charakterisierung von oxidiertem Tumorlysat, das aus einem 3D-Sphäroidmodell zweier menschlicher und zweier Maus-Melanomzelllinien generiert wurde, wird die Immunogenität optimierter Tumorlysate in vitro getestet. Darüber hinaus wollen wir den therapeutischen Vakzinierungsansatz in vivo nach Isolierung und Oxidation von Primärtumoren untersuchen und mögliche Mechanismen der T-Zell-Diversität untersuchen. Die Verwendung von oxidierten Tumorlysaten als therapeutischer Impfstoff wäre ein alternativer Ansatz mit geringeren wirtschaftlichen Kosten. Im Einzelnen sind die Ziele: - Identifizierung der Qualität und Quantität der oxidativen Proteinmodifikationen in Tumorlysaten, die entweder der Single-Agent- oder der Multi-ROS-Technologie ausgesetzt wurden - Erzeugung von liposomenverpackten Lysatimpfstoffen - Aufklärung der wirksamsten Oxidationsmodi von oxidiertem Melanomlysat zur Förderung der adaptiven Immunität durch die Untersuchung in vitro - Testen des therapeutischen Nutzens der Impfung mit oxidiertem autologem Melanomlysat in vivo - translationaler Ansatz, um die Relevanz immunaktivierender oxidativer Modifikationen in menschlichen Proben aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen