Einfluss von Hypoxia-Inducible-Factor-1alpha (HIF-1alpa) auf den Knorpelstoffwechsel. In welchem Zusammenhang stehen Hypoxie und HIF-1alpha mit der Pathogenese der Osteoarthrose?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die chemische Hemmung des Transkriptionsfaktors HIF-1a durch 2ME2 in Kniegelenken von Baib/C Mäusen degenerative Gelenkveränderungen auszulösen vermag. Bereits nach 3 Wochen waren erste Zeichen einer Osteophytenbildung erkennbar, gefolgt von ausgeprägten Destruktionen des Gelenkknorpels nach 12 Wochen. Die Hemmung von HtF-1 ging mit einem beträchtlichen Anteil an TUNEL-positiven-/ apoptotischen Zellen im hypoxischen Gelenkknorpel einher, was als Hauptmechanismus der Knorpeldegeneration anzusehen ist, da relevante Entzündungsprozesse nicht beobachtet wurden. Auf der anderen Seite konnte die chemische Stabilisierung von HIF-1a durch DMOG in Kniegelenken von STR/ORT Mäusen die Ausbildung von regelmäßig spontan auftretenden arthrotischen Veränderungen nicht verhindern. In Chondrozytenkulturen konnte zwar gezeigt werden, dass DMOG deutlich die Expression von Sox9, einem zentralen Element der Chondrogenese, stimulierte, aber die Expression der Kollagen-Gene Col1A2 und Col2A1 hemmte. Diese sekundären Effekte sind vermutlich auf eine mangelnde Spezifität von DMOG zurückzuführen. Es ist davon auszugehen, dass DMOG nicht nur die für den HIFAbbau relevante HIF-Prolylhydroxylase hemmt, sondern aufgrund seiner mangelnden Spezifität auch die Kollagen-Prolylhydroxylase beeinflusst. Die dadurch gestörte Prozessierung der Kollagenmoleküle führte zu einer deutlichen Akkumulation und Retention von kollagenhaltigen Vesikeln in den Zellen, was wiederum sich negativ auf die Expressionsrate der Kollagengene auswirkte. Die Ergebnisse dieser Studie untermauern die Relevanz von HIF-1 im hypoxischen Gelenkknorpel. Eine überschüssige HIF-1-Aktiv!tat scheint jedoch in therapeutischer Hinsicht nicht notwendig zu sein, da dessen endogene Aktivität bei Arthrose ohnehin erhöht ist. Ein therapeutischer Einsatz von HIF-Stabilisatoren wäre jedoch bei Knorpelreparaturansätzen möglicherweise von Nutzen, basierend auf der nachgewiesenen Stimulation der Sox9 Expression und somit potentieller chondrogener Effekte. Eine unabdingbare Voraussetzung für den Einsatz chemischer Prolylhydroxylase-lnhibitoren wäre jedoch eine strikte Spezifität für das HIF-abbauende Enzym, um eine gestörte Kollagenprozessierung zu vermeiden.
