Lymphatische Endothelzellen als Regulatoren adaptiver Immunantworten und als neues immuntherapeutisches Ziel

• Antragsteller: Lothar Dieterich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 543385151

Lymphatische Endothelzellen (LEZs) sind von großer Bedeutung für das Immunsystem. Sie sind nicht nur am Transport von Antigenen und Leukozyten beteiligt, sondern regulieren auch ganz direkt verschiedene Typen von Immunzellen, insbesondere in Lymphknoten (LKs). Beispielsweise gibt es Hinweise, dass LK-residente LEZs autoreaktive T-Zellen inhibieren können, wobei die zugrunde liegenden, molekularen Mechanismen noch unklar sind. Außerdem wurde kürzlich mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung gezeigt, daß LK-LEZs eine heterogene Zellpopulation sind und mehrere Subtypen in verschiedenen lymphatischen Sinussen in LKs umfassen. Diese LEZ-Subtypen unterscheiden sich in ihrer Expression potenziell immun-regulatorischer Moleküle, was nahelegt, daß sie verschiedene Immunprozesse auf unterschiedliche Weise beeinflussen können. So kann beispielsweise das Checkpoint-Molekül PD-L1, welches konstitutiv von LEZs in medullären und dem „Boden“ des subkapsulären Sinus exprimiert wird, die Tumorimmunität hemmen, indem es in Tumorantigen-spezifischen CD8+ Gedächtniszellen Apoptose auslöst. Ein tieferes Verständnis der Interaktionen zwischen LEZs und Immunzellen und ihrer Veränderung in pathologischen Situationen würde nicht nur grundlegende Einsichten zu endogenen, immun-regulatorischen Mechanismen liefern, sondern könnte auch zur Entwicklung neuer Biomarker und immuntherapeutischer Angriffspunkte für die Behandlung einer Bandbreite von Erkrankungen beitragen. Im Zuge dieses Vorhabens planen wir, die immunologischen Funktionen einiger Kandidatenmoleküle (PD-L1, Vista, CD200, Bst2), die wir in kürzlich durchgeführten Genexpressions-Screens identifiziert haben, in verschiedenen Erkrankungsmodellen (Autoimmun-, chronische Entzündungserkrankungen) im Detail zu untersuchen. Überraschenderweise legen unsere vorläufigen Daten nahe, daß PD-L1-Expression in LEZs den Krankheitsverlauf in einem Tiermodell der Multiplen Sklerose verschlimmert, möglicherweise durch seinen hemmenden Einfluss auf regulatorische T-Zellen in zervikalen LKs. Parallel zu diesen Studien beabsichtigen wir, einen umfassenden „Atlas“ der LK-LEZs und ihrer Phänotypen auf der Einzelzellebene zu erstellen, in welchem wir sowohl bestehende, publizierte Datensätze als auch von uns neu generierte Datensätze integrieren. Dadurch wird der Atlas LK-LEZs in verschiedenen pathologischen Situationen abbilden, welche durch eine unzureichende, gehemmte Immunantwort (z.B. in Tumor-drainierenden Lymphknoten und im Zusammenhang mit chronischer Virusinfektion) oder aber durch eine überschießende oder fehlgeleitete Immunantwort (z.B. in Autoimmun- und chronischen Entzündungserkrankungen) gekennzeichnet sind. Mittels bioinformatischer Methoden werden wir, basierend auf diesem Atlas, Vorhersagen zu möglichen Wechselwirkungen zwischen LEZs und Immunzellen in LKs und deren Veränderungen im Zuge der oben genannten Erkrankungen treffen, und daraus neue potenzielle Zielmoleküle für die Immuntherapie von Morgen ableiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartnerinnen: Dr. Sarah Mundt; Professorin Dr. Annette Oxenius