Synthetische Sulfatyl- und Sialyl-Lewisx-Glycopeptide als selektive Selektin-Liganden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Sowohl während der Invasion von Leukozyten in entzündetes Gewebe als auch bei der Metastasierung von Tumorzellen üben die auf den Innenwänden der Blutgefäße exprimierten Selektine P- und E-Selektin entscheidende Funktionen aus. Als Ligand dieser Kohlenhydrat erkennenden Rezeptoren mit mehreren Bindungsstellen ist das komplexe Tetrasaccharid Sialyl-LewisX beschrieben worden. Im Zuge dieses Forschungsvorhabens konnte gezeigt werden, dass nicht nur polyvalente, sondern auch monovalente Sialyl-LewisX-Glycopeptide hohe Affinität zu den Selektinen entfalten können, insbesondere wenn sie Ausschnitte aus der natürlichen Bindungsregion des P-Selektin Glycoprotein Liganden 1 (PSGL1) oder aus dem murinen E-Selektin-Liganden ESL1 enthalten. Dabei übt die Art der Peptidkette entscheidenden Einfluss ausübt. Die Synthese des natürlichen Sialyl-LewisX-Hexasaccharids im PSGL1 wurde durch eine regio- und stereoselektive Blockglycosylierung von im Galactosamin-Teil ungeschützten Fmoc-(T-Antigen)-Threonin-tert-butylester mit dem Trichoracetimidat eines geschützten Sialyl-LewisX-Tetrasaccharids erreicht. Nach Freilegung der Carbonsäurefunktion konnte diese komplexe Glycosylaminosäure erfolgreich in Festphasensynthesen der Glycopeptid-Erkennungsregion des PSGL1 eingesetzt werden. In einer analogen Synthese wurden Glycopeptide aus der Bindungsregion des PSGL1 aufgebaut, in denen die N-Acetyl-neuraminsäure durch das Mimetikum (R)-Cyclohexyl-milchsäure ersetzt ist. In den Glycopeptiden aus dem ESL1 wurde die Sialyl-LewisX-Seitenkette N-glycosidisch an Asparagin angebunden. Zur Gewinnung des für Festphasensynthesen benötigten Bausteins wurde eine neue Synthese von Sialyl-LewisX entwickelt, deren besonderes Merkmal ein Austausch der O-Benzyl- gegen O-Acetyl-Schutzgruppen im Fucoseteil des Tetrasaccharids ist. Dadurch gewinnt man entscheidend an Säurestabilität der intersaccharischen Bindungen. Während das Sialyl-LewisX-PSGL1-Glycopeptid mit den nicht sulfatierten Tyrosinen starke Inhibierung von E-Selektin bewirkte, zeigte das entsprechende sulfatierte Glycopeptid, besonders wenn die Sialinsäure durch Cyclohexyl-milchsäure als Mimetikum ersetzt ist, sehr hohe Affinität zum P-Selektin. Diese Ergebnisse sind bedeutsam für die Entwicklung von Wirkstoffen, die einerseits gegen Entzündungen, andererseits gegen Metastasierung von Tumoren eingesetzt werden können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Vom E-Selektin-Liganden 1 abgeleitete Glycopeptide mit variierter Sialyl-Lewisx-Struktur als Zelladhäsionsinhibitoren für E-Selektin / Synthetic Glycopeptides from the E-Selectin Ligand 1 with Varied Sialyl Lewisx Structure as Cell-Adhesion Inhibitors of E-Selectin.
Angewandte Chemie, Vol. 119. 2007, Issue 12, pp. 2155–2159.
Angewandte Chemie International Edition, Vol. 46. 2007, Issue 12, pp. 2108–2111.
C. Filser, D. Kowalczyk, C. Jones, M. K. Wild, U. Ipe, D. Vestweber, H. Kunz
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1002/ange.200604442) - Totalsynthese der Glycopeptid-Erkennungsregion des P-Selektin- Glycoprotein-Liganden 1. Angewandte Chemie, Vol. 120. 2008, Issue 18, pp. 3494–3498.
Angewandte Chemie International Edition, Vol. 47. 2008, Issue 18, pp. 3445–3449.
K. Baumann, D. Kowalczyk, H. Kunz
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1002/ange.200705762) - Sulfatierte und nicht sulfatierte Glycopeptid-Erkennungsdomänen des P-Selektin-Glycoprotein-Liganden 1 und ihre Bindung an P- und E-Selektin / Sulfated and Non-Sulfated Glycopeptide Recognition Domains of P-Selectin Glycoprotein Ligand 1 and their Binding to P- and E-Selectin.
Angewandte Chemie, Vol. 121. 2009, Issue 17, pp. 3220–3224.
Angewandte Chemie International Edition, Vol. 48. 2009, Issue 17, pp. 3174–3178.
K. Baumann, D. Kowalczyk, T. Gutjahr, M. Pieczyk, C. Jones, M. K. Wild, D. Vestweber, H. Kunz
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1002/ange.200805999)
