Synthetische Sulfatyl- und Sialyl-Lewisx-Glycopeptide als selektive Selektin-Liganden

• Antragsteller: Professor Dr. Horst Kunz
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5434145

Die Selektine, P-Selektin (auf Blutplättchen und Endothelzellen), E-Selektin (auf Endothelzellen) und L-Selektin (auf Leukozyten), spielen wichtige Rollen in Zelladhäsionskaskaden, welche entscheidend in Entzündungsvorgängen, Metastasierungen und Blutplättchen-Aktivierung bzw. -Aggregation eingebunden sind. Die gezielte Inhibierung dieser pathologischen Vorgänge ist von großem medizinischen Interesse. Die Sialyl-LewisxTetrasaccharid-Determinante von Glycoproteinen ist als Ligandstruktur für alle drei Selektine identifiziert worden. Allerdings zeigte sich an Sialyl-Lewisx-Glycopeptid-Modellverbindungen, dass der Peptidteil die biologische Erkennung von SialylLewisx durch die verschiedenen Selektine hinsichtlich der Selektivität und der Affinität nachhaltig modifiziert. Besonders unterstrichen wird dieser Einfluss, nachdem im natürlichen P-Selektin-Liganden 1 (PSGL-1) die Rolle des O-Sulfatyl-tyrosin-Reste enthaltenden Peptidteils geklärt wurde. Ziel des vorliegenden Vorhabens ist es, selektive Selektin-Glycopeptidliganden zu synthetisieren, indem Sialyl-Lewisx- und SulfatylLewisx-Saccharid-Seitenketten mit Peptidsequenzen unterschiedlicher Polarität kombiniert werden. Dabei sollen auch O-Sulfatyl-tyrosin enthaltende Sialyl-Lewisx-Glycopeptide gewonnen werden, deren chemische Synthese bisher noch nicht beschrieben wurde. Um einen Weg vom Natur- zum Wirkstoff aufzuzeigen, sollen ebenfalls Mimetika mit "Arabinosyl"-Sialyl-Lewisx- bzw. imitierter Sulfatyl-Lewisx- oder O-Sulfatyl-tyrosin-Struktur aufgebaut werden, deren biologische Halbwertszeit für einen potentiellen therapeutischen Einsatz ausreichend ist. Die synthetischen Selektin-Liganden sollen in Kooperation mit zellbiologischen und biochemischen Arbeitsgruppen hinsichtlich ihrer Bindungseigenschaften geprüft werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen