Metabotrope Glutamatrezeptoren im Hippokampus - Funktionelle Rolle und Aktivierung durch synaptisch freigesetztes Glutamat
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Einer der wichtigsten Botenstoffe bei der Signalübertragung zwischen Nervenzellen ist Glutamat. Glutamat kann neben einer Familie von Ionenkanälen, die innerhalb von Millisekunden jeden Impuls an die nachgeschaltete Zelle weitergeben, auch eine Familie von metabotropen Glutamatrezeptoren aktivieren, welche über intrazelluläre Signalmoleküle wirkt. Zu den vielfältigen Wirkungen dieser Rezeptoren gehört die Modulation neuronaler Erregbarkeit und die Inhibition der Freisetzung von Botenstoffen. Obwohl zahlreiche Subtypen dieser Rezeptoren molekularbiologisch und pharmakologisch gut charakterisiert sind, ist immer noch unklar, unter welchen Bedingungen es zu einer Aktivierung dieser Rezeptoren durch Glutamatmoleküle kommt, welche von Nervenzellen freigesetzt wurden. Metabotrope Rezeptoren werden nicht durch einen einzelnen Impuls sondern anscheinend nur während wiederholter andauernder Aktivität der vorgeschalteten Nervenzelle aktiviert aber die regulierenden Faktoren sind bislang unbekannt. In diesem Projekt haben wir Hirnschnittpräparate benutzt, um mittels moderner bildgebender Methoden (Ca2+-Imaging) und elektrophysiologischer Ableitungen (patchclamp, Feldpotentiale) diese metabotrope glutamaterge Signalübertragung zu untersuchen. Das Ziel war es aufzuklären, welche präsynaptischen Aktivitätsmuster erforderlich sind, um eine Aktivierung dieser Rezeptoren durch freigesetztes Glutamat zu erreichen, welche Rolle die Kinetik der Rezeptoren dabei spielt, welche Bedeutung die Freisetzung und die Elimination von Glutamat haben und über welche räumliche Distanz der Botenstoff Glutamat die Rezeptoren aktivieren kann. Erstens stellen wir fest, dass auch die verschiedensten Muster synaptischer Aktivität nur einen geringen Aktivierungsgrad der metabotropen Glutamatrezeptoren zulassen. Dieser geringe Aktivierungsgrad erlangt aber besondere Bedeutung, da mGluRs zwar vom Grad der Inhibition nur schwach, aber dafür für unerwartet lange Zeit wirken. Zweitens konnten wir zeigen, dass sehr aktive Glutamat-Aufnahmesysteme (vermutlich astrozytärer Natur) diesen Transmitter rasch aus dem Extrazellulärraum entfernen und dabei steile Konzentrationsgradienten von Glutamat aufrechterhalten können, so dass dadurch die Aktivierung von metabotropen Glutamatrezeptoren erheblich eingeschränkt wird. Weiterhin konnten wir einen unerwarteten Transduktionsmechanismus von einigen präsynaptischen metabotropen Glutamatrezeptoren aufklären. Schließlich haben unsere Ergebnisse Hinweise darauf geliefert, dass neben astrozytärer Aufnahme von Glutamat aus dem Extrazellulärraum die Geschwindigkeit der Aktivierung und Deaktivierung von metabotropen Glutamatrezeptoren entscheidenden Einfluss auf deren physiologische Rolle nimmt und zu der lang anhaltenden Wirkung führt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007) Functional role of mGluR1 and mGluR4 in pilocarpine-induced temporal lobe epilepsy. Neurobiology of Disease, 26(3):623-633
Pitsch J, Schoch S, Gueler N, Flor PJ, van der Putten H., Becker AJ
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(2007) TBOA-sensitive uptake limits glutamate penetration into brain slices to a few micrometers. Neuroscience Letters, 419(3):269272
Gueler N, Kukley M, Dietrich D
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(2009). On the involvement of group II mGluRs in mossy fiber LTD. Synapse, 63(12):1060-8
Wostrack M., Dietrich D.
