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In vitro und in vivo Untersuchungen zur Beurteilung von Sicherheit und Effizienz foamyviraler Vektoren zur Transduktion hämatopischer Stammzellen in einem Primatenmodell

Antragsteller Professor Dr. Peter Horn
Fachliche Zuordnung Hämatologie, Onkologie
Förderung Förderung von 2004 bis 2007
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5434282
 
Die beiden großen Herausforderungen, die zu lösen sind, um die Stammzellgentherapie therapeutisch einsetzen zu können, sind die relativ niedrige Gentransfereffizienz, die mit den derzeit zur Verfügung stehenden retroviralen Vektorsystemen erreicht wird, und das Risiko der Insertionsmutagenese durch die Integration des Vektors in das Genom der Zielzelle. Foamyvirale Vektoren könnten eine sichere Alternative zu onkoretroviralen oder lentiviralen Vektoren sein, da bisher keine Pathogenität für das Wildtyp-Virus in seinen natürlichen Wirten oder infiziertern Menschen festgestellt wurde. Wir konnten bereits zeigen, dass die Gentransfereffizienz mit foamyviralen Vektoren in NOD/SCID-Mäusen repopulierende humane CD34+ Zellen aus Nabelschnurblut so effizient wie mit lentiviralen und deutlich besser als mit onkoretroviralen Vektoren ist. Vor diesem Hintergrund beantragten wir hier, die Effizienz und Sicherheit des foamyviralen Gentransfers in hämatopoetische Stammzellen in einem klinisch relevanten Primatentransplantationsmodell zu untersuchen. Als Transgen werden wir ein mutante Form der humanen O6-Methylguanin-Methyltransferase als selektierbaren Marker benutzen, die wir erfolgreich im Maus- und im Großtiermodell zur Selektion genetisch veränderter Zellen eingesetzt haben. Um zu untersuchen, ob die Apathogenität von Foamyviren aufgrund der Integration in spezielle Stellen im Genom beruht, werden wir diese Stellen in menschlichen Zelllinien und in hämatopoetischen Stammzellen von Weißbüschelaffen vor und nach autologer Transplantation kartieren.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

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