Totalsynthese des Mikrotubuli-stabilisierenden marinen Naturstoffs (+)-Pelorusid A und Untersuchung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen an analogen Verbindungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem DFG-Projekt haben wir eine neue Synthese des Grundgerüstes des cytotoxischen marinen Naturstoffs (+)-Pelomsid A entwickelt, die einen produzentenunabhängigen synthetischen Zugang nicht nur zum Naturstoff, sondem potentiell auch zu analogen Verbindungen ermöglicht, die für weitere biologisch-medizinische Untersuchungen von Interesse sind. Als einleitenden Schritt der Synthese haben wir dabei eine enzymkatalysierte Esterhydrolyse genutzt, die leicht in großem Maßstab durchgeführt werden konnte und das erste stereogene Zentmm des Naturstoffs mit korrekter absoluter Konfiguration etablierte. Weitere gerüstaufbauende C-C-Verknüpfüngs- und Oxidationsreaktionen, die jeweils in guten Ausbeuten und mit hoher Selektivität verliefen, führten in 15 Stufen zum Ci-Cn-Aldehyd, der als einheitliches Stereoisomer und in optisch reiner Form erhalten wurde. Durch eine Abfolge stereoselektiver C-C-Verknüpfungsreaktionen wurde parallel dazu das zweite C12-C19- Fragment, ein Methylketon, in 10 Stufen synthetisiert, das anschließend durch eine Metallvermittelte, stereoselektive Aldolreaktion an das erste Fragment gekuppelt wurde. In 3 weiteren Syntheseschritten wurde daraus der Secosäureester des Naturstoffs erhalten, der bereits das vollständige Kohlenstoff-Rückgrat des Naturstoffs und 9 der 10 stereogenen Zentren enthält. Gegenwärtig noch durchgeführte Arbeiten haben die abschließende Cyclisierung dieses Intermediats und die Abspaltung der Schutzgruppen zum Ziel, um die Totalsynthese dieses Naturstoffs zu vervollständigen.
