Die Rolle des zytosolischen Adapterproteins SKAP55 bei der Adhäsion und Migration von T-Zellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
An der Interaktion zwischen T-Zellen und Antigen präsentierenden Zellen oder Endothelzellen sind die β2- und β1-Integrine maßgeblich beteiligt. Beide Integrine müssen zunächst über intrazelluläre Signalprozesse aktiviert werden, bevor sie ihre Liganden ICAM bzw. Fibronektin/VCAM binden können (Inside-Out- Signaling). In T-Zellen wird das Inside-Out-Signaling durch Adapterproteine wie SKAP55 und ADAP kontrolliert. Wir konnten zeigen, dass die Interaktion zwischen SKAP55 und ADAP für die TCR-vermittelte Aktivierung von Integrinen essentiell ist. Die Zerstörung des ADAP/SKAP55-Moduls verhindert die aktivitätsabhängige Translokalisation von Rap1 -einer GTPase der Ras-Familie– und dem Rap1- Effektorprotein RIAM an die Plasmamembran. Dieser Vorgang ist für die TCR-vermittelte Integrinaktivierung von zentraler Bedeutung. Die gewonnenen Ergebnisse,wie das ADAP/SKAP55-Modul die Signalprozesse bei der Integrinaktivierung kontrolliert, können neue Optionen für die therapeutische Beeinflussung von Immunreaktion aufzeigen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- G. Menasche*, S. Kliche*, E. J. Chen, T. E. Stradal, B. Schraven, and Koretzky G. 2007. RIAM links the ADAP/SKAP-55 signaling module to Rap1, facilitating T-cell-receptor-mediated integrin activation. Mol. Cell Biol. 27:4070-4081. * gleichberechtigte Erstautorenschaft
- G. Menasche, S. Kliche, N. Bezman, and B. Schraven. 2007. Regulation of T-cell antigen receptormediated inside-out signaling by cytosolic adapter proteins and Rap1 effector molecules. Immunol. Rev. 218:82-91.
- K. Heuer, M. Sylvester, S. Kliche, R. Pusch, K. Thiemke, B. Schraven, and C. Freund. 2006. Lipidbinding hSH3 domains in immune cell adapter proteins. J. Mol. Biol. 361:94-104.
- M. S. Jordan, J. S. Maltzman, S. Kliche, J. Shabason, J. E. Smith, A. Obstfeld, B. Schraven, and G. A. Koretzky. 2007. In vivo disruption of T cell development by expression of a dominant-negative polypeptide designed to abolish the SLP-76/Gads interaction. E.J.Immunol. 37:2961-2972.
- S. Kliche*, D. Breitling, M. Togni, R. Pusch, K. Heuer, X. Wang, C. Freund, A. Kasirer-Friede, G. Menasche, G. A. Koretzky, and B. Schraven. 2006. The ADAP/SKAP55 signaling module regulates T-cell receptor-mediated integrin activation through plasma membrane targeting of Rap1. Mol. Cell Biol. 26:7130-7144. * korrespondierende Autorin
- T. E Stradal, R. Pusch, and S. Kliche. 2006. Molecular regulation of cytoskeletal rearrangements during T cell signalling. Results Probl. Cell Differ. 43:219-244.
