Mechanismen und Regulation erythrocytärer Apoptose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Geschädigte Erythrocyten können durch suicidalen Tod bzw. Eryptose sterben und durch folgende Phagozytose entsorgt werden. In der ersten Förderperiode konnte eine Vielzahl von Krankheiten (u.a. Sichelzellanämie, Thalassaemie, Glucose-phosphat Dehydrogenase Defizienz, Eisenmangelanämie, Haemolytisch-Uraemisches Syndrom, Sepsis, Malaria, Morbus Wilson) identifiziert werden, bei welchen Eryptose zu Anämie führt. Ferner wurde eine Vielzahl von Pharmaka und Toxinen gefunden, die Eryptose auslösen oder verhindern. Schließlich konnten zwei Signalwege aufgezeigt werden, welche Eryptose auslösen, d.h. die PGE2 vermittelte Aktivierung eines Ca2+ permeablen Kationenkanales (teilweise TRPC6) mit folgendem Einstrom von Ca2+ und die Phospholipase-vermittelte Bildung von Platelet Activating Factor PAF mit folgender Aktivierung der Sphingomyelinase und Ceramid-Bildung. In der zweiten Förderperiode sollten weitere Signalwege aufgedeckt werden, welche die Eryptose regulieren und weitere Stimulatoren und Hemmer der Eryptose identifiziert werden. Schließlich sollte die Bedeutung von Eryptose bei Sepsis und bei Malaria aufgeklärt und der Verlauf dieser Krankheiten durch gezielten Eingriff in die Eryptose günstig beeinflusst werden. Wir konnten eine Vielzahl von Substanzen identifizieren, welche Eryptose auslösen oder hemmen können. Insbesondere konnten wir mehrere Substanzen identifizieren, welche über Beeinflussung von Eryptose den klinischen Verlauf von Malaria bei Mäusen sehr günstig beeinflussen. Ferner konnte eine Reihe weiterer Signalwege aufgedeckt werden, welche in die Regulation der Eryptose eingreifen. Unter anderem konnten wir die Beteiligung der AMP aktivierten Kinase AMPK, der cGMP abhängigen Proteinkinase, der Janus aktivierten Kinase JAK3, der Caseinkinase, der p38 Mitogen aktivierten Proteinkinase, der p21-aktivierten Kinase-2 PAK2, sowie von Sorafenib- und Sunifinib- sensitiven Kinasen aufdecken. Schließlich konnten wir nachweisen, dass eryptotische Erythrocyten an Endothelzellen haften bleiben und damit die Mikrozirkulation behindern können. Dabei konnten wir zeigen, dass Erythrocyten beim ischämischen akuten Nierenversagen in der Niere hängenbleiben und eine Rolle bei der Schädigung des Tubulusepithels spielen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Anemia and splenomegaly in cGKI-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 May 6;105(18):6771-6. Epub 2008 Apr 28
Föller M, Feil S, Ghoreschi K, Koka S, Gerling A, Thunemann M, Hofmann F, Schuler B, Vogel J, Pichler B, Kasinathan RS, Nicolay JP, Huber SM, Lang F, Feil R
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GLUT1 mutations are a cause of paroxysmal exertion-induced dyskinesias and induce hemolytic anemia by a cation leak. J Clin Invest 118(6):2157-2168, 2008
Weber YG, Storch A, Wuttke TV, Brockmann K, Kempfle J, Maljevic S, Margari L, Kamm C, Schneider SA, Huber SM, Pekrun A, Roebling R, Seebohm G, Koka S, Lang C, Kraft E, Blazevic D, Salvo-Vargas A, Fauler M, Mottaghy FM, Münchau A, Edwards MJ, Presicci A, Margari F, Gasser T, Lang F, Bhatia KP, Lehmann-Horn F, Lerche H
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Föller M, Sopjani M, Koka S, Gu S, Mahmud H, Wang K, Floride E, Schleicher E, Schulz E, Münzel T, Lang F
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Föller M, Mahmud H, Qadri SM, Gu S, Braun M, Bobbala D, Hocher B, Lang F
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Inhibition of suicidal erythrocyte death by blebbistatin. Am J Physiol Cell Physiol. 2011 Aug;301(2):C490-8
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Inhibition of suicidal erythrocyte death by blebbistatin. Am J Physiol Cell Physiol. 2011 Aug;301(2):C490-8. Epub 2011 May 18
Lang E, Qadri SM, Zelenak C, Gu S, Rotte A, Draeger A, Lang F
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Proteome analysis of erythrocytes lacking AMP-activated protein kinase reveals a role of PAK2 kinase in eryptosis. J Proteome Res. 2011 Apr 1;10(4):1690-7. Epub 2011 Feb 22
Zelenak C, Föller M, Velic A, Krug K, Qadri SM, Viollet B, Lang F, Macek B
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Dynamic adhesion of eryptotic erythrocytes to endothelial cells via CXCL16/SR- PSOX. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 Feb 15;302(4):C644-51
Borst O, Abed M, Alesutan I, Towhid ST, Qadri SM, Föller M, Gawaz M, Lang F
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Killing me softly - suicidal erythrocyte death. Int J Biochem Cell Biol. 2012 Aug;44(8):1236-43
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Sphingomyelinase-induced adhesion of eryptotic erythrocytes to endothelial cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 Nov 1;303(9):C991-9
Abed M, Towhid ST, Mia S, Pakladok T, Alesutan I, Borst O, Gawaz M, Gulbins E, Lang F
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Ghashghaeinia M, Cluitmans JC, Akel A, Dreischer P, Toulany M, Köberle M, Skabytska Y, Saki M, Biedermann T, Duszenko M, Lang F, Wieder T, Bosman GJ
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Adhesion of annexin 7 deficient erythrocytes to endothelial cells. PLoS One. 2013;8(2):e56650
Abed M, Balasaheb S, Towhid ST, Daniel C, Amann K, Lang F
