Charakterisierung defekter Apoptosesignaltransduktion lymphoblastischer Leukämien in vivo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Allgemeines Ziel des Projekts war die Aufklärung von molekularen Mechanismen der Apoptosesensitivität in Leukämien mit dem Ziel therapeutisch relevante Zielstrukturen zu identifizieren. Dabei wurde das NOD/SCID Xenograft Modell eingesetzt, um Mechanismen der Apoptosesensitivität In primären Leukämiezelien in vivo zu untersuchen und molekulare Untersuchungen an primären Leukämiezellen wiederholt durchführen zu können. Dabei wurden mehr als 100 pädiatrische ALLs mit definiertem klinischen Verlauf im NOD/SCID Modell etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass ein rasches Engraftment primärer Leukämien von weniger als 10 Wochen pradiktiv ist für das Auftreten von frühen Rezidiven unabhängig von weiteren Risikofaktoren. Dieser Phänotyp ist assoziiert mit einem spezifischen Genprofil, dessen prognostische Bedeutung an einem unabhängigen Patientenkollektiv von 197 ALL Patienten verifiziert wurde. Zu diesem Genprofil gehören insbesondere Gene des mTOR Signalwegs, einschließlich der Zielstruktur von Rapamycin, das zu Therapie dieser Hochrisikoleukämien eingesetzt werden kann. In einem weiteren Projektteil führten wir unsere Methodenentwicklung zum funktionellen Nachweis aktivierter Apoptosesignaltransduktion (Cytochrom c abhängige Caspase-3 Aktivierung) fort und konnten deren prognostische Bedeutung für die Akute Lymphoblastische Leukämie und die Akute Myeloische Leukämie nachweisen. Die Ergebnisse aus beiden Projektteilen eröffnen die Möglichkeit der Therapiestratifizierung auf der Basis molekularer Untersuchungen von Apoptosesignalwegen sowie einer gezielten Aktivierung von Apoptosesignalwegen zur Behandlung akuter Leukämien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CD95/Apo-1/Fas: Independent cell death induced by doxorubicin in normal cultured cardiomyocytes. Cancer Immunol Immunother 2005
Jeremias I, Stahnke K, Debatin KM
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Cytochrome c-related caspase-3 activation determines treatment response and relapse in childhood precursor B-cell ALL. Blood 2006;107:4524-31
Meyer LH, Karawajew L, Schrappe M, Ludwig WD, Debatin KM, Stahnke K
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4-hydroperoxycyclophosphamide mediates caspase-independent T-cell apoptosis involving oxidative stress-induced nuclear relocation of mitochondrial apoptogenic factors AIF and EndoG. Cell Death Differ 2008;15:332-43
Strauss G, Westhoff MA, Fischer-Posovszky P, Fulda S, Schanbacher M, Eckhoff SM, Stahnke K, Vahsen N, Kroemer G, Debatin KM
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Intact apoptosis signaling in myeloid leukemia cells determines treatment outcome in childhood AML. Blood 2008; 111:2899-903
Meyer LH, Queudeville M, Eckhoff SM, Creutzig U, Reinhardt D, Karawajew L, Ludwig WD, Stahnke K, Debatin KM
